作者：刘露¹王靖²高欣然¹王默琳¹李萌¹尚春亮¹郭红燕¹ 

1北京大学第三医院妇科，北京 100191；

2山西省临汾市人民医院妇科，临汾 041000

通信作者：郭红燕， Email：bysyghy@163.com

引用本文：姜刘露,王靖,高欣然,等. 地诺孕素与LNG-IUS治疗内生型和外生型子宫腺肌病的疗效对比分析[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(04)：281-288.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240924-00524

摘 要

目的 对比地诺孕素（DNG）与左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）治疗内生型和外生型子宫腺肌病的疗效差异。

方法 纳入2019年7月至2023年12月在北京大学第三医院就诊、经超声及磁共振成像（MRI）检查诊断为子宫腺肌病，并根据MRI检查结果分为内生型、外生型，且接受DNG（DNG组）或LNG-IUS（LNG-IUS组）治疗的患者232例为观察对象。回顾性收集患者的临床资料，分析不同MRI分型子宫腺肌病的临床特征、影像学特征及应用DNG、LNG-IUS的疗效是否存在差异。

结果 （1）纳入的232例子宫腺肌病患者中内生型129例、外生型103例。采用DNG、LNG-IUS治疗的患者例数分别为129、103例，其中采用DNG治疗的内生型、外生型例数分别为69、60例，采用LNG-IUS的内生型、外生型例数分别为60、43例。DNG组患者的年龄为（37.5±5.6）岁，低于LNG-IUS组［（40.3±4.3）岁； P<0.001］，其余特征均无显著差异（P均>0.05）。（2）DNG组和LNG-IUS组患者接受治疗后的痛经视觉模拟评分法（VAS）评分、癌相关抗原125（CA₁₂₅）水平均较治疗前明显下降（P均<0.001），血红蛋白含量均明显升高（P均<0.01）。两组间对比，DNG组治疗后的VAS评分更低（P<0.001），血红蛋白含量升高更明显（P=0.016）。DNG组和LNG-IUS组的痛经完全缓解率分别为73.0%（89/122）和29.5%（28/95），两组比较，差异有统计学意义（P=0.039）。DNG组的不规则出血发生率高于LNG-IUS组，但差异无统计学意义［分别为62.8%（81/129）、52.4%（54/103），P=0.112］。（3）内生型患者合并月经量增多的比例明显高于外生型（P<0.001），痛经比例及VAS评分明显低于外生型（P=0.004，P=0.007）。在内生型与外生型子宫腺肌病患者之间比较，无论DNG治疗后还是LNG-IUS治疗后的痛经VAS评分均无显著差异（P均>0.05）。内生型患者使用DNG后不规则出血发生率为78.3%（54/69），明显高于外生型的发生率（45.0%，27/60），两者比较，差异有统计学意义（P<0.01）。内生型患者使用LNG-IUS后不规则出血发生率为63.3%（38/60），高于外生型的发生率（37.2%，16/43），两者比较，差异有统计学意义（P=0.009）。（4）多因素分析发现，采用DNG治疗（OR=19.163，95%CI为7.564~48.544；P<0.01）、治疗时长（OR=1.043，95%CI为1.012~1.075；P=0.007）是达到痛经完全缓解的正相关独立影响因素，而治疗前痛经VAS评分（OR=0.654，95%CI为0.454~0.942；P=0.023）是其负相关独立影响因素。内生型是发生不规则出血的独立危险因素（OR=0.436，95%CI为0.235~0.811；P=0.009）。

结论 DNG在痛经完全缓解以及缓解程度方面较LNG-IUS更有优势。内生型子宫腺肌病患者的不规则出血发生率高于外生型。针对外生型尤其是痛经症状较为突出的子宫腺肌病患者，DNG治疗具有更大优势；而针对内生型子宫腺肌病以及存在明显月经紊乱的患者，临床需要更为谨慎地选择孕激素类药物并加强监测管理。

讨 论

一、子宫腺肌病的孕激素治疗

子宫腺肌病是一种渐进性的慢性疾病，引起痛经、月经量增多、不孕等多种症状，并可能造成患者妊娠后的不良妊娠结局，病情严重时患者需进行切除子宫的手术治疗，因此，对子宫腺肌病的长期管理从而达到改善患者生命质量以及尽量避免切除子宫手术结局的目标，显得尤为重要 ^{［ 12 ］} 。目前，子宫腺肌病的药物治疗中，促性腺激素释放激素激动剂是强效降调节药物，但因其长期使用后的严重低雌激素副作用难以作为长期维持治疗的药物；由于月经期间凝血和纤维蛋白溶解系统再激活，有血栓形成风险的患者，例如吸烟、肥胖或偏高龄人群需谨慎使用短效复方口服避孕药 ^{［ 10 ］} 。因此，孕激素类药物在子宫腺肌病中的长期治疗中占据了主导地位，其中又以LNG-IUS和DNG为代表性药物。

左炔诺孕酮仅在子宫内膜和邻近组织中保持局部高浓度，所以，引起的全身不良反应非常轻微，可以长期使用 ^{［ 10 ］} 。但，有可能发生LNG-IUS的脱落和下移，并有不规则出血等不良反应。DNG是一种新型的19-去甲睾酮衍生物，对孕激素受体具有高度选择性，缓解痛经和盆腔疼痛的效果显著 ^{［ 13 , 14 ］} 。然而，DNG会导致部分患者的不规则出血，并可能加重贫血 ^{［ 1 ， 15 , 16 ］} 。临床医师针对这两种药物的选择通常会纳入患者年龄、症状、子宫大小是否适宜放置LNG-IUS、患者依从性以及患者的个人意愿等多个考量因素，目前并无统一明确的用药标准，更多依赖于临床医师的个人经验。

二、子宫腺肌病的MRI分型及其病因和临床症状的异质性

本研究探索了不同类型孕激素类药物针对不同MRI分型子宫腺肌病的疗效及不良反应是否存在差异。子宫腺肌病的发病机制存在多种假说，其中被广泛认可的理论是子宫内膜-肌层交界区微损伤，导致子宫内膜腺体和间质自内膜基底层向肌层内陷，形成子宫腺肌病病灶。另一种学说认为，部分子宫腺肌病是由于子宫外的内膜腺体和间质突破子宫浆膜层，进而侵入肌层引起 ^{［ 17 , 18 ］} 。Chapron等 ^{［ 19 ］} 则描述了异位子宫内膜细胞从深部浸润型子宫内膜异位症（deep infiltrating endometriosis，DIE）结节向子宫肌层迁移的现象，提出了子宫内膜“由外向内”侵入的理论。而子宫腺肌病不同亚型之间的临床症状存在异质性已得到多个研究的报道 ^{［ 20 ］} 。因此，子宫腺肌病的发病机制和临床症状存在异质性。

本研究沿用了Kishi等 ^{［ 9 ］} 对于子宫腺肌病的MRI分型标准。由于Ⅲ型（局灶型）在人群中占比较小，而Ⅳ型（其他型）并不具有统一的判断标准，因此，本研究仅以内生型和外生型子宫腺肌病患者作为观察对象。

本研究中，内生型子宫腺肌病患者的痛经比例（89.1%）明显低于外生型（99.0%），痛经VAS评分也明显低于外生型。但内生型患者合并月经量增多的比例（58.1%）明显高于外生型（34.0%）。外生型子宫腺肌病患者痛经发生率更高而内生型患者易发生月经异常这一结论与Bourdon等 ^{［ 21 ］} 、Han等 ^{［ 22 ］} 的结论一致。分析其可能的原因如下：外生型子宫腺肌病的发病是由于子宫外的内膜腺体和间质突破浆膜层，进而侵入肌层引起 ^{［ 18 ］} ，因而与DIE和卵巢子宫内膜异位囊肿合并的比率较高，而DIE和卵巢子宫内膜异位囊肿通常与痛经密切相关；内生型患者存在的子宫内膜-肌层交界区损伤可能导致子宫内膜基底层损伤、子宫螺旋动脉重塑障碍，使其更易出现月经异常。Kishi等 ^{［ 9 ］} 也提出，内生型子宫腺肌病患者具有年龄偏大、多次刮宫及生育史等特点，侧面印证了这一观点。这一观点需要进一步大样本量的临床研究以及基础研究进行验证。

三、不同孕激素治疗的疗效对比及其影响因素

本研究除了比较子宫腺肌病患者的一般情况、临床症状和实验室检查指标，也从疾病的分型角度分析了DNG和LNG-IUS两种不同孕激素美药物对子宫腺肌病的疗效和不良反应情况。

DNG组和LNG-IUS组患者接受治疗后的痛经VAS评分均明显下降；两组相比较，DNG组治疗后的VAS评分显著更低。DNG组和LNG-IUS组的痛经完全缓解率分别为73.0和29.5%，存在显著差异。内生型子宫腺肌病患者与外生型比较，DNG治疗后的痛经VAS评分及痛经完全缓解率均无显著差异，在LNG-IUS治疗后也是如此。因此，两种孕激素治疗对内、外生型子宫腺肌病的痛经缓解均具有显著疗效，但DNG的效果要优于LNG-IUS。而上文中通过比较不同分型子宫腺肌病的临床症状差异得出，外生型患者痛经发生率以及严重程度高于内生型。进一步的多因素分析发现，采用DNG治疗（ OR=19.163）、药物治疗时长（ OR=1.043）是达到痛经完全缓解的正相关独立影响因素，而治疗前痛经VAS评分（ OR=0.654）是负相关独立影响因素。VAS的临界值为7.5分，治疗时长的临界值为18.59个月。因此认为，针对外生型尤其是痛经症状较为突出的子宫腺肌病患者，选择DNG治疗具有一定的优势，并且延长治疗时间有助于更好地缓解疼痛。

无论是DNG或LNG-IUS，不规则出血均是其发生率最高的不良反应，也是患者终止治疗的重要原因之一 ^{［ 23 , 24 ］} 。在本研究中，DNG组的不规则出血的发生率高于LNG-IUS组，但差异无统计学意义（ P=0.112）。DNG、LNG-IUS治疗后，内生型子宫腺肌病患者的不规则出血发生率（78.3%、63.3%）均明显高于外生型（45.0%、37.2%）。内生型是子宫腺肌病患者经DNG或LNG-IUS治疗后发生不规则出血的独立危险因素（ OR=0.436）。这一结论与上文中内生型患者合并月经量增多比例高于外生型这一结果相呼应。有很多研究者通过临床研究提出了影响DNG治疗子宫腺肌病发生不规则出血的危险因素，Ono等 ^{［ 1 ］} 、Matsubara等 ^{［ 25 ］} 提出，当子宫腺肌病患者血红蛋白≤80 g/L、子宫体长度≥10 cm或子宫肌层厚度≥4 cm时不建议直接单独使用DNG治疗。Nagata等 ^{［ 23 ］} 也提出，当患者年龄较小、治疗前有贫血和（或）开始DNG治疗后雌二醇轻度抑制或未抑制时，临床医师在给予DNG治疗时应该特别注意。张会媛等 ^{［ 26 ］} 针对减少出血不良反应进行了临床研究，提出促性腺激素释放激素激动剂+DNG序贯治疗在改善子宫腺肌病患者的出血模式、减少突破性大出血发生和控制子宫体积方面优于单用DNG。因此，针对内生型子宫腺肌病以及存在明显月经紊乱的患者，临床医师需要充分告知患者不规则出血的风险并应加强监测，并谨慎选择孕激素类药物治疗，必要时需要采取其他药物联合治疗或者更换治疗方式。

综上所述，希望本研究尽可能为治疗子宫腺肌病的不同孕激素药物选择提供有价值的信息。DNG和LNG-IUS均可为子宫腺肌病患者提供有效且可持续的长期治疗，明显改善患者的生命质量，减少手术干预的需要。针对外生型尤其是痛经症状较为突出的子宫腺肌病患者，DNG治疗具有更大优势，而针对内生型子宫腺肌病以及存在明显月经紊乱的患者，临床医师需要更为谨慎地选择孕激素类药物并加强监测管理，对于存在严重出血不良反应的人群，必要时需要采取其他药物联合治疗或者更换其他治疗方式。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突