摘要

全球范围内，肥胖的发生率在不断增加，肥胖已经不再是简单的生活方式选择问题，而是一个影响生理和代谢功能的复杂疾病，对女性生殖健康会产生不良影响。与此同时，女性不孕症也日益成为重要的健康难题。肥胖女性会出现下丘脑-垂体-卵巢轴的紊乱，脂肪细胞释放一系列生物活性因子，与高雄激素、高胰岛素、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激等多种因素发生不同程度的相互作用，导致受孕延迟、流产率上升、辅助生殖治疗结局不良以及产科并发症和新生儿并发症增加。生活方式调整、药物干预及减重手术是目前常用的肥胖治疗策略，但仍需进一步研究这些减重策略对肥胖女性生育能力的改善和影响。

肥胖是一种多因素疾病，影响全身健康，并且已成为现代社会医疗政策、医疗成本控制和医疗干预的重点关注内容；肥胖的决定因素可以分为上游因素（政府政策和经济因素）、中游因素（就业状况和教育水平）和下游因素（行为和生活方式） ^{［ 1 ］} 。近几十年来，肥胖和不孕症逐渐成为全球性的健康难题之一。按照我国的体重指数（body mass index，BMI）分类标准，24≤BMI<28 kg/m²为超重，BMI≥28 kg/m²为肥胖；2023年发表的迄今最大规模的关于中国肥胖患病率及其相关并发症的研究表明，约1 580万中国成年人中肥胖人群占比为14.1%，其中女性中肥胖的比例为9.4% ^{［ 2 ］} 。肥胖女性会出现下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamus-pituitary-ovary，HPO）轴的紊乱，导致月经异常、排卵障碍和不孕。由于经济的发展和生活方式的改变，肥胖对女性生殖功能的影响也越来越受到关注。本综述从流行病学、分子研究和临床研究中深入探讨肥胖对女性生殖功能及辅助生殖技术的影响及其分子和生理机制，包括HPO轴的紊乱、脂肪因子分泌的改变、胰岛素抵抗、高雄激素血症、慢性炎症及氧化应激等。通过生活方式调整、药物治疗或减重手术来控制体重是目前主要的肥胖治疗策略。

一、肥胖对生育的影响及其分子和生理机制

1. 肥胖对生育功能影响的分子及生理机制：肥胖与生殖功能的关系是复杂的。HPO轴是调节女性生殖生理的重要机制，其协调激素之间的相互平衡，并调节月经周期和排卵。脂肪组织通过分泌各种生物活性因子来参与代谢调节和炎症过程。脂肪因子水平的正常对维持HPO轴的完整性以及调节排卵过程、胚胎成功着床和一般生理妊娠至关重要。脂肪组织功能失调也与不孕症的病理生理学有关。

脂肪组织过多与高雄激素之间的关联机制尚存在争议，目前认为，高胰岛素血症和胰岛素抵抗是导致肥胖及高雄激素血症的重要原因 ^{［ 3 ］} 。高胰岛素血症和高雄激素血症均会影响卵巢的排卵功能。胰岛素通过其自身受体来刺激卵泡膜细胞产生雄激素，并促进间质细胞增殖，甾体激素合成增加。胰岛素也可与胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受体结合，并激活酪氨酸激酶β亚单位，从而增强IGF-1介导的细胞内作用。Willis等 ^{［ 4 ］} 的研究表明，高胰岛素血症诱导排卵前卵泡颗粒细胞对黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的反应性，导致卵泡闭锁，发生排卵障碍。肥胖患者由于胰岛素和LH的相互作用，外周循环转化形成的雌激素产物增加，影响HPO轴功能，雌激素过多和高雄激素血症是肥胖患者排卵障碍的重要原因。

肥胖常与慢性炎症相关。包含激素、蛋白和脂肪细胞释放的可溶性因子在内的参与卵母细胞分化和成熟的所有机制均会由于炎症的影响而受到影响甚至发生失调。这些机制也通过HPO轴进行调控。肥胖的氧化应激表现为活性氧簇（reactive oxygen species，ROS；含氧自由基的统称）的产生与机体抗氧化防御之间的失衡。肥胖时多余的脂肪组织会加剧这种抗氧化失衡和炎症反应，导致氧化应激和进一步炎症反应的循环，从而扰乱代谢平衡 ^{［ 5 ］} 。

2. 肥胖对女性生育的影响：肥胖女性的不孕症发生风险比非肥胖者高出3倍。丹麦和美国的两项大型队列研究显示，自然受孕的概率随着BMI的增加线性下降 ^{［ 6 , 7 ］} 。即使不存在排卵障碍，肥胖女性仍然受孕困难。因此，强烈建议肥胖女性在备孕前减轻体重至适宜范围以增加受孕概率。

肥胖与流产的关系已有许多研究报道，包括自然妊娠和辅助生殖治疗后妊娠。肥胖女性的流产风险可高达40%，而正常BMI者则低于15%。但目前关于肥胖女性流产的致病机制尚无共识。尽管早孕期流产的最常见原因是胚胎染色体异常，但肥胖孕妇的胚胎染色体异常的比例与正常体重人群相比并未增加 ^{［ 8 ］} ；肥胖女性的子宫内膜基因表达会发生变化，可能导致内膜间质蜕膜化减少而引起流产 ^{［ 9 ］} 。

肥胖患者妊娠后，母儿均面临着持续的风险。母亲肥胖与胎儿生长异常有关，包括巨大儿、胎儿生长受限和死胎等。除此之外，肥胖女性生育的子代可能出现代谢指标或激素指标异常 ^{［ 10 ］} 。肥胖孕妇还有更高的产科并发症和合并症风险，包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、剖宫产术分娩和静脉血栓栓塞 ^{［ 11 ］} 。这些产科并发症和合并症导致早产发生率增高，与新生儿重症监护病房入住率、新生儿死亡率及新生儿并发症如呼吸窘迫综合征、脑内出血、坏死性小肠结肠炎的发生率增高密切相关 ^{［ 12 ］} 。

二、肥胖对辅助生殖治疗结局的影响

肥胖影响辅助生殖治疗的临床结局。卵巢的储备功能是有限的，随着年龄增长，成熟卵母细胞的数量逐渐减少，但肥胖的发生率却增加。母体环境对卵母细胞的分化影响尤为重要，肥胖状态可能会影响卵母细胞的发育能力，影响成熟卵母细胞受精和维持胚胎发育的能力。过多的脂肪堆积会降低宫腔内人工授精（intrauterine artificial insemination，IUI）的活产率。肥胖女性进行IUI、取卵和胚胎移植的手术操作更加困难，因此手术操作导致感染、出血和损伤的发生率更高 ^{［ 13 ］} 。此外，肥胖女性在取卵过程中也更容易出现麻醉并发症 ^{［ 14 ］} ，62%的美国体外受精（in vitro fertilization，IVF）诊所将BMI作为限制麻醉的主要原因 ^{［ 14 ］} 。除了安全问题，肥胖患者在IVF或卵母细胞胞质内单精子注射（IVF/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）-胚胎移植治疗中结局更差，获卵数减少，囊胚形成率较低 ^{［ 15 ］} 。多项研究表明，肥胖女性在进行IVF/ICSI时会出现卵巢反应不良，控制性卵巢刺激时间延长、促性腺激素用量增加并且周期取消的风险增加 ^{［ 13 , 14 , 15 ］} 。一项纳入了49项研究的荟萃分析发现，超重和肥胖女性较正常BMI者接受辅助生殖治疗的活产率低 ^{［ 16 ］} 。一项纳入了1 445 406个治疗周期的荟萃分析显示，女性BMI的增加与接受IVF/ICSI治疗的妊娠结局呈负相关 ^{［ 17 ］} 。对68项研究的荟萃分析显示，BMI每增加1 kg/m² 胚胎种植率会下降2.2%~4.3% ^{［ 18 ］} 。这些表明，肥胖是不利于IVF/ICSI治疗结局的重要因素，会增加医疗负担。

肥胖影响IVF/ICSI周期妊娠结局的确切机制尚不清楚，主要包括肥胖对卵母细胞质量和子宫内膜的影响。对BMI≥35 kg/m² 的重度肥胖妇女IVF周期中未能受精的卵母细胞进行的研究发现，其减数分裂时发生非齐性染色体纺锤体紊乱 ^{［ 19 ］} 。肥胖还会导致卵母细胞线粒体形态、分布和卵母细胞代谢异常，最终对卵母细胞成熟产生负面影响。肥胖对卵母细胞损伤的一个潜在机制是脂毒性。从饮食中获得的过多脂肪酸可以储存在脂肪细胞中的三酰甘油中，但不会在这个储存部位引起细胞损伤；然而当持续饮食过量时，脂肪酸会在其他组织中积累并产生脂毒性 ^{［ 20 ］} 。此外，肥胖女性血中游离脂肪酸水平较高，通过增加ROS损伤非脂肪细胞，进而诱导线粒体和内质网应激，导致多种类型细胞包括卵母细胞的凋亡 ^{［ 21 ］} 。

许多研究通过卵母细胞捐赠周期来区分肥胖是影响卵母细胞抑或是影响子宫内膜，但目前结果不一。尽管有研究表明，在接受来自正常体重捐赠者的卵母细胞周期中，随着BMI增加，活产率降低；但也有荟萃分析观察到类似人群中ICSI治疗结局并无影响，在匹配卵母细胞捐赠者和受者的BMI后，发现受者的临床妊娠率和活产率随着捐赠者的BMI增加而降低，这表明BMI对卵母细胞质量存在显著的影响 ^{［ 22 ］} 。但新近的研究强调，肥胖对于子宫内膜容受性降低是更大的影响因素。一项回顾性研究评估了1 750例首次接受IVF/ICSI周期的妇女，结果发现，肥胖与胚胎染色体异常或嵌合体胚胎数量无关，对年龄进行分层后，结果表明胚胎染色体异常不是肥胖女性流产的原因 ^{［ 23 ］} 。类似的研究表明，过多的体脂肪会增加正常染色体胚胎移植后的妊娠丢失率，再次表明，流产的原因是子宫内膜而不是卵母细胞。肥胖女性的异常基因表达可能导致种植窗位移，增加反复种植失败的风险 ^{［ 24 ］} 。最新的研究使用子宫内膜容受性分析（endometrial receptivity analysis，ERA）等技术来证实这一点。ERA的研究发现，随着BMI的增加，内膜种植窗位移的时间也变长；肥胖者种植窗位移对胚胎着床会产生负面影响，这种影响与肥胖者的BMI及代谢紊乱程度相关 ^{［ 24 ］} 。

三、肥胖的治疗策略

1. 生活方式调整：包括饮食控制和增加体力活动，生活方式改变是肥胖治疗的基础。通过减少脂肪含量，可以恢复HPO轴的平衡，从而改善由上述机制引发的不孕症。应鼓励肥胖人群进行孕前咨询，由生殖医学科、内分泌科、营养科等多学科团队讨论并制定减重计划及目标。

目前的研究表明，体力活动可以降低全身炎症介质水平，这有助于改善生育能力。一项回顾性队列研究纳入了216例肥胖不孕症妇女进行的IVF/ICSI周期，将参与定期体力活动的患者与久坐不动的患者进行对比，结果显示，参与体力活动组的妊娠率和活产率显著提高 ^{［ 25 ］} 。丹麦的一项大型队列研究，纳入了3 628例18~40岁的超重和肥胖患者，探讨体力活动对生育的影响，结果观察到，任何类型的体力活动均可能改善超重和肥胖女性的生育能力，适度体力活动与整个队列人群生育能力的轻微增加有关 ^{［ 26 ］} 。然而，也有研究表明，选择尽快接受辅助生殖治疗而不先进行生活方式改变的超重或肥胖女性其活产率并未明显下降 ^{［ 27 ］} 。同样，一项前瞻性随机对照研究评估IVF前进行减重干预的效果，发现强化减重计划并未提高肥胖女性的活产率 ^{［ 28 ］} 。另一项随机对照试验也发现，在卵巢刺激和人工授精前进行为期16周的强化生活方式改变可以降低肥胖女性代谢综合征的发生率，但活产率并未增加 ^{［ 29 ］} 。因此，有研究者认为，不应为了减重而推迟辅助生殖治疗计划，但这些均为临床研究，无法解释减重改善生育结果的机制问题。在肥胖人群中，在妊娠前减重可以降低妊娠风险，孕前BMI减少10%与高危妊娠（如妊娠期糖尿病、子痫前期和死胎）的发生率减少10%相关 ^{［ 30 ］} ，同时生活方式的改变对长期健康也至关重要。因此，临床医师应综合评估减重带来的获益和年龄增长的负面影响，从而为不同年龄女性制订个体化的减重目标和时间线，达到活产率的最大化并减少孕期风险。

2. 药物治疗：药物治疗是肥胖管理的重要组成部分。目前获得国家药品监督管理局批准用于成年原发性肥胖患者减重治疗的药物主要包括奥利司他、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂。减重药物对于生殖功能的改善仍有争议。这些药物的长期效果和安全性也还需要进一步研究。

（1）胰岛素增敏剂：以二甲双胍为代表的胰岛素增敏剂的作用在文献中被广泛讨论，其是2型糖尿病治疗的一线药物。二甲双胍的主要作用包括抑制肝脏葡萄糖生成，减少肝脏糖异生，增加胰岛素敏感性和外周葡萄糖摄取 ^{［ 31 , 32 ］} 。二甲双胍作用的分子机制尚不完全清楚，已经提出多种可能的机制，包括：抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），抑制胰高血糖素诱导的环磷酸腺苷水平升高，减少蛋白激酶A的激活，抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶的活性，以及对肠道微生物的影响 ^{［ 32 ］} 。这些机制可能有助于改善多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者的卵母细胞成熟，并对与卵母细胞分化和成熟不完全相关的不孕症有明确的有利作用。Glueck和Goldenberg ^{［ 33 ］} 在研究中发现，胰岛素增敏剂可以改善肥胖患者的生殖功能和代谢障碍。

（2）奥利司他：奥利司他是一种胃肠脂肪酶抑制剂，自1999年已被批准用于肥胖患者的长期管理。每天的口服剂量为60或120 mg。奥利司他能够显著减轻体重并改善性激素水平。与二甲双胍相比，奥利司他还显示出更好的恢复排卵率和受孕率。但由于胃肠道不良反应比较常见，其使用率有所降低。虽然目前大多数的指南支持其用于肥胖治疗，但美国胃肠病学会却因奥利司他对体重减轻效果较小以及存在不良胃肠道反应而不推荐使用 ^{［ 34 ］} 。

（3）GLP-1受体激动剂：胰腺、肠和下丘脑中存在功能性的GLP-1受体。在胰腺中，GLP-1受体的激活能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌并减少胰高血糖素的分泌；在肠中，GLP-1受体的激活会导致肠蠕动减少和胃排空延迟；最重要的是，GLP-1受体激动剂还能激活下丘脑中的神经途径和食欲调节区域，从而减少食欲和食物摄入，促进体重减轻 ^{［ 35 ］} 。GLP-1受体激动剂通过增加LH、减少炎症反应和氧化损伤以及影响脂质代谢和葡萄糖转运来影响生育功能，已被证明可以使超重、肥胖的PCOS患者月经周期更规律，从而提高生育率。临床常用的GLP-1受体激动剂有：司美格鲁肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和杜拉鲁肽等。

在动物研究中，GLP-1受体激动剂被证实有生殖毒性，包括胎儿生长发育减缓、骨骼和内脏异常以及胚胎死亡。但目前关于人类子代相关并发症的证据有限。一项纳入了51 826例2型糖尿病孕妇的队列研究发现，围孕期暴露于GLP-1受体激动剂后分娩的新生儿重大先天性畸形发生风险并未显著增加 ^{［ 36 ］} 。因缺乏高质量的研究数据，GLP-1受体激动剂在妊娠前、妊娠中使用的安全性未知，目前不推荐其在孕前或妊娠妇女中使用，使用期间建议避孕 ^{［ 37 ］} 。

3. 手术治疗：目前，最常见的减重代谢外科手术包括腹腔镜胃袖状切除术、Roux-en-Y胃旁路手术和胆胰转流十二指肠转位术 ^{［ 38 ］} 。手术是治疗肥胖的有效手段，无论何种手术，均可获得显著而持久的减重效果。术后12个月内，患者可能会减掉多达70%的超重量，而术后5年患者能够保持约50%的超重量减少。这些手术通过限制胃容量、造成食物吸收不良或两种相结合的方式来实现减重。手术后需要补充维生素和矿物质，尤其是维生素B ₁₂、铁、钙和叶酸。

国内最新的指南推荐对于BMI≥32.5 kg/m²的患者，无论是否存在其他合并症（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪性肝炎、高尿酸血症、PCOS、肾功能异常等）建议积极手术治疗；对于27.5≤BMI<32.5 kg/m²且至少符合额外的2个代谢综合征组分，或存在合并症推荐手术治疗；对于25.0≤BMI<27.5 kg/m²，如果合并腹型肥胖，且至少符合额外的2个代谢综合征组分，可提高手术推荐等级 ^{［ 39 , 40 ］} 。

美国妇产科医师协会和美国肥胖协会指出，减重手术对于BMI≥35 kg/m²同时伴有代谢综合征等相关并发症或者BMI≥40 kg/m²的病态肥胖女性而言，可以有效实现显著和持久的体重减轻，并且在病例对照研究中已经显示可以改善生育能力 ^{［ 41 ］} 。然而目前，对于减重手术对母婴的影响尚未确定，尽管大多数研究表明，减重手术可以减少一些妊娠并发症的风险，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病和巨大儿 ^{［ 42 ］} 。然而，也有其他研究表明，减重手术可能会增加小于胎龄儿、早产和新生儿死亡的风险 ^{［ 43 ］} 。

研究发现，减重手术后PCOS的诊断特征的发生率显著降低（手术前、后分别为46%、7%），不孕症的发生率也显著降低（手术前、后分别为18%、4%） ^{［ 44 ］} 。减重手术能够有效改善与PCOS相关的临床症状、生化和激素指标 ^{［ 45 ］} 。一项回顾性多中心队列研究发现，有减重手术史的肥胖女性进行IVF的累积活产率高于BMI及年龄匹配后的未手术者，虽然差异并未达到统计学意义 ^{［ 46 ］} 。2017年发表的一项研究纳入了40例肥胖不孕症患者，结果发现，减重手术后患者再次进行IVF时所需的促性腺激素用量减少，但获卵数、成熟卵母细胞数、受精率和优质胚胎数增加，减重手术后的临床妊娠率为37.5%，活产率为35.0%；考虑到所有患者之前均有IVF治疗失败史，减重手术对妊娠率和活产率的改善被认为是显著的 ^{［ 47 ］} 。2022年，一项基于瑞典国家登记的病例对照研究发现，胃旁路手术对IVF的妊娠结局无不良影响，接受手术治疗的患者的临床妊娠率（29.4%）与匹配年龄及BMI后的对照组（33.1%）相当，尽管取卵数（分别为7.6、8.9个）和冷冻胚胎数（分别为1.0、1.5个）明显较低，但早产率和小于胎龄儿出生率并未增加 ^{［ 48 ］} 。

减重手术后建议6个月至1年才能开始备孕，以避免胎儿暴露于母亲快速减重引起的营养缺乏 ^{［ 49 ］} 。特别是在生育年龄较大的情况下，推迟妊娠以实现减重的益处必须与年龄增长导致的生育能力下降的风险相平衡。

四、结语与展望

全球肥胖人群的日益增加及其对女性生殖健康的深远影响已成为一个迫切需要重视的问题。肥胖对女性的HPO轴和内分泌状态会产生影响，进一步凸显了女性生殖健康所面临的挑战。临床研究发现，肥胖对卵母细胞、子宫内膜和胚胎着床的多种机制会产生影响，从而导致辅助生殖治疗的不良妊娠结局。目前，生活方式调整、药物治疗和减重手术是最常用的肥胖治疗策略。然而，目前还需要进行更多的基础研究来更好地理解肥胖与生殖之间的相互作用，也需要进一步研究肥胖的不同治疗策略对于女性生殖功能的影响，以便在全球范围内提供循证医学证据并制定决策，通过多学科合作的方式来共同处理肥胖相关问题。

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