子痫前期（pre-eclampsia，PE）是妊娠期特有疾病，全球发病率为2%~8% ^{［ 1 ］} ，是导致孕产妇死亡和治疗性早产的主要原因之一，严重危害母儿健康。PE存在多因素、多机制、多通路、多器官发病综合参与，主要临床表现为妊娠20周后出现高血压伴或不伴蛋白尿，同时伴随全身多器官功能异常，同时，PE也存在心血管功能改变、肝肾功能损害、脑血管意外、子痫、多器官损害、胎儿生长受限、胎儿窘迫甚至胎死宫内等风险。研究显示，PE孕妇产后10~20年间，其发生高血压、缺血性心脏病以及脑卒中的风险明显升高 ^{［ 2 ］} ，其子代有较高的心血管疾病发生风险。因此，研究PE的发病机制，实施早期诊断和预测对于保障母儿安全，提高人口素质有重要意义。

PE的分子变化可能在妊娠早期就已经开始，存在多元性和异质性。既往研究往往聚焦发病机制中的某一个环节，所有假说仅能解释部分发病机制和病理生理过程 ^{［ 3 ］} 。本文重点就内分泌因素对PE的调控机制进行梳理，为PE的临床诊治及预防提供启示及参考。

一、胎盘源性学说

生理学界普遍认同胎盘发育的过程如下：（1）血管形成期（妊娠6~10周）：滋养细胞分化、大量血管新生；（2）血管重塑期（妊娠11~20周）：阻塞的螺旋动脉再通，转化为低阻力血管，部分滋养细胞取代子宫螺旋动脉血管内皮细胞，并伴随中层平滑肌细胞的丧失而发生血管重塑 ^{［ 4 ］} 。生理情况下，重塑深度达蜕膜下子宫肌层上1/3，以此建立胎儿-胎盘-子宫循环，为胎盘形成及胚胎生长提供保障。

作为妊娠期特有的疾病，胎盘的形成或母体在胎盘形成中的作用可能是PE发生的中心环节，随着对PE发病机制的深入研究，Redman提出PE“二阶段模式”学说 ^{［ 5 ］} ，随着近年来对PE研究的不断深入，Redman将胎盘发育的过程和与蜕膜间的对话框细化为“六阶段模式”。“六阶段模式”是对“二阶段模式”学说更加细化的时间分段和内容补充，同时也与临床特征之间相互印证。诸多研究显示，内分泌激素调控在母胎界面的关键环节和时刻发挥重要作用，如胎盘发育异常、子宫螺旋动脉重塑障碍、滋养细胞分化障碍以及过度氧化应激方面，值得进一步探讨。

二、内分泌激素调控

1. 睾酮与PE：研究发现，PE孕妇血清中的总睾酮和游离睾酮水平高于对照组，硫酸脱氢表雄酮、性激素结合蛋白则无显著差异。Keya等 ^{［ 6 ］} 的研究（共纳入70例PE孕妇、40例血压正常的健康孕妇）发现，74.3%的PE孕妇和7.5%的健康妊娠孕妇血清中游离睾酮水平升高，并发现收缩压和舒张压与游离睾酮水平之间存在明显的正相关。这种异常源于胎盘性激素合成失衡，利于雄激素的产生，主要是由于芳香化酶、3β羟基类固醇脱氢酶1（3β-hydroxysteroid dehydrogenase 1，3β-HSD1）和17β羟基类固醇脱氢酶3（17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3，17β-HSD3）等关键合成酶的表达和活性受损导致 ^{［ 7 ］} 。2021年一项研究显示，多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）妇女在妊娠期间的总睾酮和游离雄激素水平高于体重指数匹配的非PCOS孕妇，证据显示，对于PCOS孕妇，妊娠早中期的睾酮水平高与PE发生呈正相关 ^{［ 8 ］} 。动物模型研究显示，妊娠期高睾酮暴露（如PCOS、先天性肾上腺皮质增生症、PE或增加雄激素水平的内分泌干扰化学物质的使用）的绵羊出现脂质稳态的破坏，从而导致胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、低出生体重儿以及新生儿代谢和生殖系统疾病等 ^{［ 9 ］} 。存在高雄激素的妇女在妊娠前采取降雄激素治疗有利于预防不良妊娠结局的发生 ^{［ 10 ］} ，对于这部分高雄激素人群妊娠后需要重点关注及重点评估PE，并适时采取必要的干预措施。

2. 雌孕激素与PE：PE孕妇雌雄激素失衡与丝氨酸蛋白酶抑制蛋白（SerpinF2）的表达水平的上调之间存在明显关联 ^{［ 7 ］} ，提示睾酮和雌激素可能通过调节血小板聚集和纤维蛋白凝固来平衡凝血与纤溶级联反应，并有助于维持正常妊娠期间的轻度高凝状态，该研究在早发PE中观察到妊娠早期睾酮/雌二醇比值异常升高可能导致血小板过度聚集和纤维蛋白凝固，导致高凝状态加重和胎儿胎盘单位血液灌注受损大，表明妊娠期间胎儿胎盘单位中的免疫状况与母体凝血状态之间存在关联，后续需更大样本量进一步研究来揭示这些因子的失调是如何参与PE的发生。Lan等 ^{［ 11 ］} 的研究比较了PE孕妇与正常孕妇整个妊娠期的血清类固醇激素水平，结果显示，较正常孕妇，PE孕妇血清雌二醇水平降低、睾酮水平升高，胎盘组织雌激素受体α表达水平降低，雌激素受体β表达水平升高。Shin等 ^{［ 12 ］} 发现，孕激素可以通过促进孕酮诱导阻断因子的产生介导母胎免疫耐受，发挥对PE的保护作用。也有研究者通过PE大鼠动物实验证明，通过补充17羟己酸孕酮可抑制内皮细胞释放内皮素，达到抗炎、降低PE大鼠血压的作用，系统评价也证实了妊娠期17羟己酸孕酮暴露不增加生殖道畸形或其他新生儿畸形的发生风险 ^{［ 13 ］} 。Pei等 ^{［ 14 ］} 通过动物实验研究证实，孕酮缓解了由Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶缺失介导的小鼠子痫样发作。

Shao等 ^{［ 15 ］} 在PE孕妇胎盘中发现睾酮合成异常增加，雌二醇和褪黑素产生减少，小鼠模型实验证实睾酮合成异常增加可能是PE胎盘内分泌紊乱的主要原因，研究结果表明，褪黑素的抑制可能代表了一种适应性策略，然而外源性褪黑素补充会加剧内分泌紊乱、损害胎儿及胎盘的生长，因此，其研究结果强调，降低褪黑素对PE胎盘睾酮/雌二醇平衡破坏可能有潜在保护作用，但外源性补充褪黑素并无减少PE发生的价值。

3. 人绒毛膜促性腺激素与PE：人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）在妊娠期也发挥着重要作用，血浆中hCG水平的峰值在妊娠8~9周，随后直线下降。多项关于hCG与血管生成的研究认为，hCG除了能直接促进血管生成外，还可能通过巨噬细胞诱导产生血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）而作为女性生殖系统的间接血管生成因子。妊娠早期孕激素、hCG和VEGF有着相同的表达和效应模式，促进胎盘生长发育 ^{［ 16 ］} 。hCG会诱导特异基因的表达，促进母胎界面相关因子如VEGF、白细胞抑制因子（leukocyte inhibitory factor，LIF）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）的产生和表达，从而发挥相应功能。一项纳入了29 948例孕妇的队列研究显示，妊娠中期高水平的hCG及低水平的胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）与PE孕妇早产风险增加相关 ^{［ 17 ］} 。Zhang等 ^{［ 18 ］} 的荟萃分析中，纳入了21个研究队列，探讨血清β-hCG中位数倍数（multiple of the median，MoM）值对PE的预测价值，分析显示，在亚洲人和高加索人群中，血清β-hCG MoM值可作为妊娠中期预测PE的临床指标，但对妊娠早期预测PE的价值不大。Sovio等 ^{［ 19 ］} 的前瞻性队列研究纳入了4 056例孕妇，研究显示，妊娠中期hCG水平升高与PE的发生相关。另一项前瞻性队列研究纳入了7 754例单胎妊娠孕妇，采用回归分析方法探讨了hCG水平与PE发生风险之间的关系，并对母亲的年龄、种族、体重指数、产次、教育水平、吸烟状况及胎儿性别进行了校正，结果显示，高hCG水平的孕妇PE的发生风险增加1.5~2.7倍，并且其hCG水平与妊娠早期可溶性酪氨酸激酶1/PlGF比值呈正相关 ^{［ 20 ］} 。但2022年的系统评价共纳入9项聚焦妊娠早中期β-hCG的水平与PE发生的相关性研究，共纳入31 627例健康孕妇和2 133例PE孕妇，研究结果提示，未发现妊娠中期β-hCG水平与PE发生之间存在明确的相关性 ^{［ 21 ］} 。多项研究显示，高水平的hCG可能代表胎盘滋养细胞对胎儿胎盘缺氧的代偿反应，但胎儿性别、hCG亚型变异与PE发生的相关性，以及相关调控机制仍需进一步研究。

胎盘是重要的内分泌器官，在妊娠早期开始发挥功能，对内环境和母体生理状态进行调节，利于胎儿生长。近年多项研究显示，PE的发病与性激素代谢失衡相关，与雌激素代谢产物的蓄积及血管功能改变相关。PE孕妇性激素的失调表现为睾酮水平升高和雌激素水平降低，补充孕激素则被认为是降低PE发病的保护性因素，孕酮可以促进侵袭并抑制滋养细胞的凋亡。

妊娠早期母胎界面的免疫调控主要受到遗传因素、激素水平、环境变化等多因素调控 ^{［ 22 ］} 。PE（尤其是重度PE和早发PE）虽然长期被公认是胎盘源性疾病，但需要研究者深入思考的是胎盘异常是疾病的诱因还是结局 ^{［ 23 ］} 。人类妊娠生理和病理机制的研究面临较多的伦理学限制，无法在连续而精确的时间点对母胎界面的发育情况进行精细分析，而人类母胎界面上多细胞相互作用的动态复杂性及其与模式动物之间的诸多差异，也给构建恰当的体外模型和动物模型带来重大挑战。近年来，胎盘滋养细胞的类器官培养物的衍生技术发展迅速 ^{［ 24 ］} ，在药物研发、基础研究等方面展示出了极大的应用前景，构建自真实胎盘的类器官在细胞表型、基因表达等方面与源组织具有高度一致性。有研究者开发出从人类胎盘绒毛培养功能性多细胞类器官的新方法，此项研究为人类器官工程学的发展和应用打开了新的窗口 ^{［ 25 ］} 。

综上所述，内分泌激素在母胎界面形成的关键时期对滋养细胞分化、胎盘发育、子宫螺旋动脉重塑及氧化应激等方面有重要影响，而关于内分泌激素如何进行相关调控的机制并未能完全阐明，内分泌激素之间如何相互影响、调控PE的发生值得进一步深入研究。