转载：综述 | 肠道菌群失衡与子痫前期相关性的研究进展
作者：蒋优优1 王歆乐2 刘国莉1
1北京大学人民医院妇产科， 北京 100044；
2北京大学医学部基础医学院， 北京 100191
通信作者：刘国莉， Email： guoleeliu@163.com
引用本文：蒋优优,王歆乐,刘国莉. 肠道菌群失衡与子痫前期相关性的研究进展[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(07)：566-570.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20250413-00146
子痫前期（PE）是以高血压和多器官功能障碍为特征的严重妊娠并发症，其发病机制涉及螺旋动脉重塑障碍、免疫炎症失衡及代谢异常等多重因素。近年研究发现肠道菌群在PE病理进程中发挥关键作用。健康孕妇妊娠期肠道菌群呈现动态演化，以厚壁菌门和拟杆菌门为主，而PE孕妇则表现为α多样性显著降低，产生短链脂肪酸的阿克曼菌属等有益菌丰度下降，促炎菌群比例升高。肠道菌群及其代谢产物通过作用于PE发病机制的各个环节，影响胎盘血管重塑和全身免疫炎症反应，且肠道菌群失调与血压、蛋白尿、转氨酶和肌酐水平升高等密切相关。妊娠早期肠道菌群多样性（包括Shannon指数和Simpson指数）降低可作为PE的独立预测指标，具有早期预警价值。粪菌移植或补充特定益生菌可显著缓解PE症状，提示微生态干预的临床应用潜力。未来研究需进一步明确肠道菌群与宿主相互作用的具体分子机制，并开发基于菌群标志物或代谢产物的个体化防治策略。
子痫前期（pre-eclampsia，PE）以妊娠期新发血压升高为主要临床表现，是一种累及多器官、多系统功能的复杂临床综合征，影响全球2%~8%的孕妇 ［ 1 , 2 , 3 ］ 。其多因素、多机制、多通路的发病特点始终是妇产科学研究的热点领域，目前的研究机制涉及子宫螺旋动脉重塑障碍、氧化应激、免疫炎症反应及肠道菌群的影响。近年来较普遍认可的发病机制是“两阶段学说”，该学说指出妊娠早期滋养细胞侵袭不足使得子宫螺旋动脉重塑障碍，进而导致子宫动脉血流阻力增加，使得胎盘灌注降低，此为第一阶段；继发全身炎症反应和血管功能障碍为第二阶段 ［ 4 ］ 。目前，有关PE的治疗，以降压、解痉以及适时终止妊娠为主，而唯一有效的治疗方法是胎儿和胎盘的娩出 ［ 5 , 6 ］ 。
人类肠道微生物群数量庞大，包含1 000种以上的微生物，数量高达1×10 14，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门五大菌属组成，通过与宿主的相互作用对人类健康和疾病产生重要影响。肠道菌群产生短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、胆汁酸、氨基酸、氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）、色氨酸和吲哚衍生物等代谢产物 ［ 7 ］ ，能帮助人类消化复杂的食物成分、保护肠道黏液层并调节人体免疫活动 ［ 8 ］ 。正常状态下，肠道菌群组成相对稳定，多样性丰富，对维持人体代谢、免疫及生长发育至关重要。对于孕妇而言，母体微生态每3个月都将发生适应性重构来维持妊娠状态的平衡 ［ 9 ］ 。研究证实，在健康孕妇中，妊娠早期的肠道微生物组成与正常育龄期女性相似，主要以厚壁菌门和拟杆菌门为主，其次是变形菌门 ［ 10 , 11 ］ 。Koren等 ［ 10 ］ 通过16S rRNA测序的方法以分类操作单位（operational taxonomic unit，OTU）探讨了不同妊娠时期孕妇的肠道微生态组成，结果表明，随着妊娠的进展，OTU的数量显著减少，即α多样性（单份样本中的物种多样性）降低，肠道菌群组成由厚壁菌门转化为变形菌门和放线菌门。因此，在妊娠不同阶段，肠道菌群的数量、结构甚至功能各异，这对于维持正常母胎代谢、免疫平衡、妊娠状态具有重要作用。
近年来，肠道微生物作为某些妊娠相关疾病的中介因素受到了广泛关注，并参与胎儿、胎盘的发育过程，例如其可能参与了妊娠期糖尿病、PE、先兆早产、复发性流产、胎儿生长受限等多种疾病的病理生理机制，肠道菌群失调是导致各类妊娠相关疾病发生的重要因素之一 ［ 12 , 13 , 14 ］ 。
1. 菌群多样性降低：PE孕妇肠道菌群的α多样性显著低于健康孕妇，β多样性高于健康孕妇，且随着孕周进展，α多样性进一步下降，这些变化可能与妊娠期激素水平、饮食习惯、抗生素使用、妊娠阶段及免疫状态的改变有关。Shannon指数和Simpson指数是反映菌群物种多样性的主要指标，有研究指出，妊娠早期Shannon指数<6.255或Simpson指数<0.945提示菌群结构紊乱，其敏感度及特异度较高，可能在妊娠早期就具有预警价值，是PE高危人群早期无创精准筛查的重要手段之一 ［ 15 ］ 。另一项研究表明，与妊娠26周的PE孕妇相比，妊娠36周的PE孕妇肠道菌群多样性降低、致病性增高，因此，如果对妊娠晚期孕妇的肠道菌群进行排查，将更有利于筛检出PE对胎儿生长发育造成不良影响的孕妇 ［ 16 ］ 。妊娠期肠道菌群多样性下降对后期PE发病机制的影响尚不明确，可能与其影响螺旋动脉重塑、诱导机体免疫炎症反应等途径有关。
2. 致病菌及有益菌的丰度变化：PE孕妇肠道菌群中条件致病菌显著富集，如梭杆菌属（ Fusobacterium）、韦荣球菌属（ Veillonella）、产气荚膜梭菌（ Clostridium perfringens）、变形菌属（ Proteobacteria）、布雷德菌（ Bulleidia moorei）、布劳特菌属（ Blautia）、瘤胃球菌属（ Ruminococcus）、嗜胆菌属（ Bilophila）、细肠杆菌（ Veillonella）等菌群丰度升高、致病性增加 ［ 17 , 18 , 19 ］ 。这些菌群数量与炎症因子［例如白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-8、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）］、肝酶水平升高及血管内皮损伤相关，也与大多数PE孕妇的高血压、蛋白尿及转氨酶和肌酐水平升高等症状相关 ［ 20 , 21 , 22 ］ 。
另一方面，有益菌如阿克曼菌属（ Akkermansia）、粪杆菌属（ Faecalibacterium）、乳杆菌属（ Lactobacillus）和普雷沃菌属（ Prevotella）、厚壁菌属（ Firmicutes）、灵巧粪球菌（ Coprococcus catus）、甲烷短杆菌属（ Methanobrevibacter）等丰度显著降低。例如，阿克曼菌的减少与母体炎症水平呈负相关，其代谢产物SCFA的缺失可能加剧血压升高 ［ 17 , 18 , 19 ］ 。
3. 代谢产物异常：机体正常肠道菌群在碳水化合物代谢、能量摄取、病原菌调节、有机化合物分解、免疫系统及激素水平的调节等过程中都发挥重要功能，其产生的多种代谢产物，例如活性肽、SCFA、三甲胺（trimetlylamine，TMA）及其氧化产物TMAO，可调节机体血压、血糖和血脂。SCFA（60%是乙酸盐，15%~25%是丁酸盐和丙酸盐）能够为宿主提供营养 ［ 23 ］ ，其中丁酸盐主要由厚壁菌门产生，包括粪梭菌属和真杆菌属，乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌产生 ［ 24 ］ ，它们是肠道菌群失衡和疾病发生发展之间的关键介质。目前病例对照代谢组学研究的数据表明，妊娠期SCFA水平的降低与PE的发病存在相关性，其中乙酸、丙酸和异丁酸的敏感度和特异度较高 ［ 25 , 26 ］ 。已有学者通过多项实验证明，PE孕妇的粪便和血浆中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和TMAO水平及其源菌丰度升高，且与PE的临床进展呈正相关 ［ 27 , 28 ］ 。
综上，PE孕妇粪便中SCFA水平降低，而TMAO和LPS水平升高。SCFA水平的降低削弱了抗炎和血管保护作用，使肠道屏障完整性破坏增加、免疫稳态失衡，而LPS通过激活Toll样受体加剧全身炎症反应 ［ 21 ］ 。
尽管多数研究证实，PE孕妇的肠道菌群多样性较低，但是仍有学者认为，目前没有足够的证据确定肠道微生物群的组成是否存在变化 ［ 29 ］ 。PE孕妇的肠道菌群是否发生变化、具体如何变化、何时开始发生变化仍然存在争议，肠道菌群通过开放腔道与外界相通，也受宿主的种族、年龄、饮食习惯、地域等各种因素影响，这些因素的改变与PE是否相关还需进一步研究。
有动物研究证实，接受PE孕妇粪便菌群的移植后雌鼠妊娠期可出现PE样症状，例如血压升高、蛋白尿、胎儿和胎盘重量降低等，表明肠道菌群可诱导PE发生 ［ 30 ］ 。也有许多研究表明，肠道微生物的失衡可能通过多种机制参与PE的病理过程 ［ 31 ］ 。推测由肠道菌群失衡引发的炎症反应、异常代谢、内皮细胞损伤以及氧化应激可能参与PE的发病机制，其研究为预防和辅助治疗PE提供了新的靶点和思路。
（一）子宫螺旋动脉重塑障碍阶段
有研究证实，短双歧杆菌可显著降低胎盘间血膜屏障的厚度，影响胎盘结构及其血管床 ［ 32 ］ 。胎盘屏障厚度受父系表达的印记基因胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor-2，Igf2）的胎盘特异性启动子P0（Igf2P0）调控，Dlk1蛋白（delta-like 1）是参与胎盘血管生成和分支形态发生的重要配体 ［ 33 , 34 ］ 。Lopez-Tello等 ［ 12 ］ 首次证明母体肠道细菌尤其是短双歧杆菌通过改变Igf2P0和Dlk1基因的表达，上调丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）表达水平，“远程”控制胎盘结构、厚度和营养转运蛋白，从而调节胎盘及胎儿的生长。Jin等 ［ 35 ］ 也通过进行粪菌移植和体内外功能实验，发现对PE动物模型移植阿克曼菌可能通过其代谢物丙酸盐促进巨噬细胞的自噬和M2型极化，并通过G蛋白偶联受体41（G-protein coupled receptor 41，GPR41）激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB；又称AKT）信号并促进滋养层侵袭，从而改善子宫螺旋动脉重塑和胎盘炎症状态。且PE大鼠的胎盘中阿克曼菌丰度下降，LPS水平显著升高，有实验表明，向啮齿类动物体内注射LPS可导致子宫螺旋动脉重塑不足以及全身和局部炎症反应，进而导致PE样症状的出现 ［ 30 ］ 。
（二）全身免疫反应及血管功能障碍阶段
1. 免疫炎症反应的失衡：PE孕妇肠道致病菌的丰度增加，大多数为革兰阴性菌繁殖增加，会加速肠道炎症因子LPS的表达和分泌。LPS具有高度致炎性，入血后激活Toll样受体4/核因子κB（Toll-like receptor-4/nuclear factor κB，TLR4/NF-κB）通路，促进TNFα、IL-6等促炎因子释放，损伤血管内皮和肠道上皮屏障，造成肠道细菌易位、影响子宫螺旋动脉重塑并诱发全身炎症反应。动物实验表明，接受PE孕妇粪菌移植的抗生素清扫小鼠（用广谱抗生素预处理小鼠以消耗肠道菌群）呈现典型的PE临床表型，包括妊娠期血压升高和蛋白尿，而在移植的粪便微生物中添加TMAO特异性抑制剂可显著缓解甚至逆转PE小鼠的症状进展、胎盘病理并改善妊娠结局，这可能与TMAO可通过抑制抗氧化蛋白Nrf2/Keap1信号通路、抑制人脐静脉内皮细胞的迁移和血管生成以及人滋养层细胞系HTR-8/SVneo细胞的迁移和侵袭有关 ［ 28 ］ 。
肠道含有大量免疫细胞，形成了黏膜免疫系统，孕妇肠道菌群紊乱可诱导肠道局部炎症反应，CD4 + T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞和补体系统激活与胎盘缺血缺氧有关，在PE免疫耐受和激活中起重要作用。在PE孕妇的免疫微环境中，CD4 + T细胞呈现出促炎（Th1或Th17）或抗炎（Th2或Treg）两种不同表型。促炎CD4 + T细胞即Th1和Th17被TNF-α、干扰素γ（interferon-γ，INF-γ）、IL-6和IL-17等细胞因子激活，进而引发免疫炎症反应加剧。相反，抗炎CD4 + T细胞即Th2细胞在IL-4和IL-10的协助下促进抗炎。促炎因子和抗炎因子之间的不平衡破坏了母胎界面免疫耐受，加剧胎盘炎症和氧化应激，可能诱导PE的发生 ［ 36 , 37 ］ 。已证明，SCFA通过G蛋白偶联受体调节巨噬细胞中细胞因子的表达，促进M2型巨噬细胞极化，并抑制LPS诱导的M1型巨噬细胞极化，最终减少炎症反应 ［ 38 , 39 ］ 。此外，SCFA还可增强结肠Treg细胞的数量和功能，减轻特异性Th细胞的致病潜力，抑制炎症进展，从而维持免疫稳态 ［ 40 ］ 。其中，梭杆菌属产生LPS、内毒素和溶血素会加重免疫炎症反应，而粪杆菌、甲烷短杆菌属、阿克曼菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属则起保护作用 ［ 37 ， 41 , 42 ］ 。
2. 内皮细胞损伤：近年来多位学者研究发现，由于PE孕妇肠道菌群中粪杆菌和阿克曼菌丰度下降，产生SCFA的关键酶水平降低，导致其产生的SCFA水平显著下降，LPS和TMAO水平明显升高，这些代谢产物均与血管内皮细胞损伤相关。扩血管物质NO、前列环素Ⅰ等合成减少，缩血管物质内皮素、血栓素A等合成增加，从而激活血管内大量血小板及凝血因子，加重PE的高凝状态。血管内皮细胞代谢异常导致氧化应激，这一过程可加速炎症介质的生成过程，进一步损害细胞功能。同时，M1型巨噬细胞极化发挥促炎作用，可导致血管内皮和组织的损伤。此外，丙酸水平的下降也可激活滋养层抗血管生成因子和炎症因子的表达，进而抑制滋养细胞侵袭，加重PE症状 ［ 27 ， 35 ， 43 ］ 。
血压进一步升高会加重血管内皮损伤，引发炎症反应，导致CRP的合成增加，从而诱导胎盘纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表达增加及外周血PAI-1水平升高，加速PE的进展 ［ 24 ］ 。Yong等 ［ 44 ］ 实验发现，用丁酸钠处理PE大鼠，可以通过减少胎盘炎症和母鼠免疫系统紊乱，调节胎盘血管生成因子和抗血管生成因子的平衡，进而改善肠道菌群组成，增加厚壁菌门的丰度并降低拟杆菌门的丰度，可能有助于缓解大鼠的PE症状。
3. 肠道-胎盘轴：关于肠道菌群及其代谢产物是否可以易位至胎盘，哪些菌群可易位至胎盘，存在激烈的争论。传统观念认为胎盘是无菌的，胎盘中检测出的菌群应该来自试剂或环境污染 ［ 35 ， 45 , 46 ］ 。但随着研究的深入和科技的进步，目前已有较多研究证实在胎盘中能够检测到微生物的存在，并且在生理和病理情况下胎盘定植的微生物组成可能存在差异。
胎盘微生物学可能是研究PE发病机制的新视角。Stout等 ［ 47 ］ 首次使用形态学技术在胎盘样本中鉴定出非致病性细菌的存在；2015年第一次有学者在非人灵长类动物中证实胎盘并非无菌器官，肠道微生物及其代谢产物能够通过肠道-胎盘轴作用于胎盘，进而影响妊娠过程甚至导致疾病的发生 ［ 48 ］ 。胎盘菌群主要由变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门组成 ［ 49 ］ ，可能来源于妊娠32~34周孕妇的肠道和阴道微生物群，但其组成的个体差异和种族差异较大 ［ 50 ］ 。一方面，肠道菌群失调可导致细菌或其代谢产物（如LPS）经血液循环易位至胎盘，激活胎盘局部炎症反应，并增加抗血管生成因子释放，减少促血管生成因子的释放，例如胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）、VEGF ［ 51 ］ 。另一方面，PE孕妇肠道中的梭杆菌丰度增加可导致NF-κB信号通路激活，从而诱发肠道内皮细胞及全身免疫反应，肠道上皮细胞被破坏，可能导致肠道菌群易位至胎盘 ［ 20 ］ 。有动物研究推测，阿克曼菌来源的胞外囊泡自肠道转移进入胎盘，可通过表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-AKT信号通路促进绒毛膜滋养细胞侵袭和上皮间质转化，改善胎盘灌注，进而改善PE相关表型；相反，阿克曼菌的缺失则加重胎盘缺血缺氧 ［ 52 ］ 。
由于PE孕妇的肠道菌群在各妊娠阶段与正常孕妇均存在差异，因此，只需通过采集粪便样本即可监测肠道菌群的变化。梭杆菌属、粪杆菌属、阿克曼菌等作为PE的潜在生物标志物，以及母体肠道微生物的代谢产物如SCFA等，均可作为预防和治疗PE的潜在靶点。此外，PE孕妇肠道菌群的α多样性显著低于健康孕妇，因此，妊娠早期Shannon指数和Simpson指数的降低提示菌群结构紊乱，可用于预测PE的发病风险 ［ 15 ］ 。多项临床研究表明，妊娠期摄入适量益生菌或酸奶制品（例如嗜酸乳杆菌、双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌）可以降低初产妇早产、PE的风险及改善PE孕妇的临床症状，例如降低血压、蛋白尿及血清肌酐水平 ［ 17 ， 53 , 54 ］ 。口服肠道有益菌代谢产物SCFA（丙酸或丁酸）也有相似效果 ［ 35 ］ 。这也从一定程度上验证了PE发病机制与肠道菌群及其代谢产物的相关性。基于“口腔-肠道-胎盘轴”分析，子宫螺旋动脉重塑障碍是PE两阶段发病机制中的关键环节，口服膳食补充剂可能改善胎盘通路失调，可作为重要靶点减缓PE的发展过程 ［ 55 , 56 ］ 。
尽管益生菌在用于PE的防治方面存在巨大潜力，但其中很多具体问题仍然未有明确定论，例如妊娠期肠道菌群变化的具体时间窗、胎盘微生物的存在及来源等，这需更严谨的研究验证。除此之外，益生菌应用的有效性及安全性在目前的研究中仍然存在争议，菌群结构受饮食结构、抗生素应用、地域特点及遗传影响较大，且应用特异性有效菌种、用量、菌群比例、干预时机等没有更多临床数据的研究和验证。因此，要继续深入探究肠道菌群与PE相关性及作用机制，需开展大样本量队列研究明确因果关系，开发基于菌群标志物的早期预测模型（如Shannon指数联合临床指标），实现PE的精准防控，并为其他妊娠相关疾病的有效防治提供新的研究思路。
