目的探讨女性生殖系统不同部位具有中肾形态特征的腺癌［包括中肾管腺癌（MA）和中肾样腺癌（MLA）］的临床病理特征、治疗及预后。

方法收集2022年1月至2024年4月在郑州大学第三附属医院诊治的女性生殖系统MA和MLA患者共4例，分析其临床病理特征（包括形态学特征、免疫表型、分子改变）、治疗及预后。

结果（1）临床特征：4例MA和MLA患者的中位年龄为52.5岁（范围：45~61岁）；均因腹痛或阴道异常流血就诊；病变分别位于子宫腔、肌壁间、子宫颈及右侧卵巢；中位肿瘤最大径为7.0 cm（范围：5.1~10.0 cm），国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例。（2）病理特征：4例MA和MLA患者的肿瘤细胞排列成筛孔状、导管状、乳头状、腺体状及密集小管状，部分区域可见梭形细胞成分；部分肿瘤腺腔内可见嗜酸性分泌物。肿瘤细胞形态呈立方形，细胞核拥挤重叠，轻度异型性，呈空泡样，可见核仁，核膜不规则，部分可见核沟。免疫表型，4例（4/4）患者的肿瘤细胞均表达配对盒基因（PAX）2、PAX8、GATA结合蛋白3（GATA3）、CD ₁₀，均不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和Wilms瘤基因1（WT-1）。KRAS基因突变检测显示，4例患者均检测到2号外显子的点突变，包括p.G12V（2/4）、p.G12D（1/4）、p.G13D（1/4）。（3）治疗及预后：4例MA和MLA患者均采用手术联合化疗的综合治疗。手术方式采用子宫全切除+双侧附件切除+盆腔淋巴清扫术，化疗以紫杉醇+卡铂方案为主。术后中位随访时间为17.5个月（范围：8~31个月），随访期内3例无瘤生存，1例出现远处转移（转移至肺及肝，带瘤生存）。

结论MA和MLA为罕见的高度恶性的妇科肿瘤，好发于中老年女性，具有早期肺转移倾向，临床表现无特异性。病理检查显示特征性的形态学改变和免疫表型，KRAS基因突变是其重要的分子特征。手术联合化疗是主要的治疗方案，但预后不容乐观。由于其形态学易与其他病变混淆，临床诊断时需要结合免疫组化和分子检测结果，以提供准确的诊断和合适的治疗方案。

MA是一种源自女性生殖系统中肾管残余组织的罕见肿瘤 ^{［ 2 , 3 ］} ，好发于子宫颈和阴道，而在女性上生殖道较少见。MA在子宫颈癌和阴道癌中的占比分别不足1%和0.1% ^{［ 3 ］} 。MLA主要发生于子宫和卵巢，在子宫内膜癌中的占比为0.7%~3.0% ^{［ 4 , 5 , 6 , 7 ］} 。关于MLA的起源目前存在争议，第1种观点认为MLA来源于中肾管，原因是其与MA在形态学特征、免疫表型及蛋白质组学特征上的高度相似 ^{［ 8 ］} ，两者均具有KRAS基因突变 ^{［ 9 ］} 。第2种观点支持其源自苗勒管，理由是子宫MLA通常起源于子宫内膜并侵犯肌层，与中肾管残余组织无关，常与其他苗勒管源性病变共存，且具有相同的KRAS或NRAS基因突变 ^{［ 10 , 11 ］} 。此外，MLA还具有PIK3CA和PTEN基因突变，这些突变在子宫内膜样癌中常见，但在子宫颈MA中尚无报道 ^{［ 9 ， 12 , 13 , 14 ］} 。第3种观点认为MLA可能是沿中肾管方向分化的苗勒管源性病变，这一观点得到了多项研究的支持，这些研究证实MLA与其他苗勒管病变（如子宫内膜样癌、交界性浆液性肿瘤和低级别卵巢浆液性癌）存在克隆性关系 ^{［ 10 , 11 ， 15 , 16 ］} 。本研究的4例患者中，1例子宫颈MA在周围子宫颈黏膜内可见少量残余的中肾管组织，而3例子宫体和卵巢MLA均未见明确的残余中肾管组织。这些发现支持MA源自中肾管残余组织而MLA来源于苗勒管的观点。

1. 临床及影像学表现：MA可发生于各个年龄段，但在30岁以下患者中罕见 ^{［ 3 ］} 。MLA则主要见于中老年女性，发病年龄跨度为26~91岁，中位年龄61岁 ^{［ 2 ］} 。MA与MLA的临床表现相似，最常见的症状为阴道异常流血，可伴或不伴体检可见的肿块，部分患者通过巴氏涂片检查发现 ^{［ 3 ， 17 ］} 。本研究中，4例MA和MLA患者的临床特征与既往文献报道相符，患者的中位年龄为52.5岁（范围：45~61岁），均为中老年女性；临床表现方面，3例患者出现绝经后阴道流血或腹痛症状，1例表现为月经紊乱伴腹痛。

影像学特征，超声检查常见混合性回声或等回声，可见血流信号；磁共振成像（MRI）检查表现为病变部位软组织肿块，增强后呈不均匀低信号 ^{［ 18 , 19 ］} 。本研究中，4例MA和MLA患者的影像学表现均与既往研究报道一致。

2. MA与MLA的诊断及鉴别诊断：MA与MLA在形态学特征方面具有显著重叠，肿瘤细胞均呈多种生长模式，以导管、腺体状排列常见 ^{［ 12 ］} ；管腔内的嗜酸性分泌物是该类肿瘤的特征性表现之一，但并非普遍存在；肿瘤细胞核呈轻~中度异型性，可见细胞核重叠排列，常见空泡状染色质和核沟，类似甲状腺乳头状癌 ^{［ 12 ， 20 ］} 。免疫组化检测中GATA3是诊断这两类肿瘤的最佳标志物，敏感度和特异度分别为91%和94%；TTF-1虽敏感度（45%）较低，但具有极高的特异度（99%） ^{［ 21 ］} 。MA和MLA通常表现为PAX8和CD ₁₀（腔缘）阳性，ER、PR阴性或仅局灶阳性，WT-1阴性，p16阴性或斑片状阳性，p53呈野生型表达 ^{［ 5 ， 12 ， 21 , 22 ］} 。近期研究发现，SRY相关转录因子17（SOX17）和PAX8的联合检测可作为MLA的有效诊断方法（PAX8强阳性而SOX17阴性） ^{［ 23 , 24 ］} 。本研究中，4例MA和MLA患者的形态学特征及免疫表型与文献报道高度一致。

鉴别诊断方面，需排除子宫的其他常见腺癌，如子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌等。子宫内膜样癌多表现为假复层柱状细胞，ER、PR强阳性，且缺乏KRAS基因突变 ^{［ 25 ］} 。浆液性癌以p53突变型表达、p16和WT-1阳性以及TP53基因突变为特征 ^{［ 26 , 27 ］} 。透明细胞癌以特征性的靴钉样细胞和透明细胞质为特点，表现为HNF1β、天冬氨酸肽酶/α-甲基酰基辅酶A消旋酶（NapsinA/AMACR）阳性，GATA3阴性 ^{［ 2 ］} 。另外，还需与癌肉瘤相鉴别，癌肉瘤中肉瘤的细胞异型性更为显著，且上皮标志物在癌和肉瘤中的表达模式相反。

3. 分子遗传学改变：MA与MLA在分子遗传学特征上具有显著相似性。KRAS基因突变是两者最常见的分子改变，其中p.G12D和p.G12V为主要突变位点 ^{［ 5 ， 9 ， 22 ， 28 , 29 , 30 ］} 。MA常见ARID1A、ARID1B、SMARCA4基因突变，染色体拷贝数变异主要表现为1q增益获得、1p缺失以及10号和12号染色体增益获得 ^{［ 31 ］} 。MLA则可见PTEN、PIK3CA、GNAQ等基因突变，常见1q以及10、20、2和12号染色体增益获得 ^{［ 29 ］} 。MA和MLA均不具有微卫星不稳定性或POLE突变型特征，TP53突变少见（突变率仅2.2%） ^{［ 32 ］} 。近期研究发现，MA与MLA在DNA甲基化谱上呈现高度相似性，均具有“中肾型”表观遗传学特征，建议将MLA更名为中肾型腺癌（mesonephric-type adenocarcinoma），更能准确反映此类肿瘤的生物学本质 ^{［ 33 ］} 。本研究中的4例MA和MLA患者均检出KRAS基因突变，突变位点包括p.G12V（2例）、p.G12D（1例）和p.G13D（1例）。其中p.G12V和p.G12D位点的突变符合文献报道的常见位点，p.G13D位点的突变 ^{［ 34 ］} 在既往研究中虽有报道，但相对少见，KRAS基因突变仍主要集中在p.G12位点。因此，针对p.G13位点突变的进一步研究，将有助于更全面地理解其在MA和MLA发生、发展中的作用及临床意义。

4. 治疗及预后：目前，MA和MLA缺乏标准治疗指南。手术治疗以子宫全切除+双侧附件切除+盆腔淋巴清扫术为主，术后常辅以放疗和（或）化疗，化疗方案多采用紫杉醇单药或紫杉醇+卡铂方案 ^{［ 17 , 18 ， 35 , 36 ］} 。新型治疗方案如仑伐替尼联合帕博利珠单抗对KRAS基因突变患者显示出良好疗效，但尚需进一步验证 ^{［ 37 ］} 。对于KRAS基因p.G12C位点突变（约7%）的患者可考虑索托拉西布靶向治疗，但KRAS基因突变位点与预后的关系尚未明确 ^{［ 30 ］} 。

MA和MLA在确诊时多已处于晚期（FIGO分期Ⅱ~Ⅳ期），易复发和转移 ^{［ 14 ， 38 ］} ，最常见的转移部位是肺 ^{［ 2 ， 12 ， 14 ］} ，其次为盆腔、肝、阴道、脑等部位 ^{［ 14 ］} 。MA和MLA初次手术后的中位无进展生存时间（初始手术到疾病进展或死亡的时间）为33个月，二次治疗后的中位无进展生存时间（复发后开始治疗到随后疾病进展或死亡的时间）为8.3个月，中位总生存时间为87个月 ^{［ 38 ］} ，5年生存率为71%~74% ^{［ 14 ］} 。近期有研究发现，L1细胞黏附分子（L1CAM）高表达（≥50%）可能提示预后不良，可作为预测MLA患者预后的标志物 ^{［ 39 ］} 。本研究中的4例MA和MLA患者均行手术治疗并辅以化疗，1例同时辅以放疗，该例患者术后1年出现肺、肝转移，预后不佳，其余3例随访期内未见复发、转移。

综上，MA和MLA是女性生殖系统罕见且高度恶性的肿瘤，常见于中老年女性，临床表现无特异性，肿瘤发生部位包括子宫颈、子宫体和卵巢，治疗多采用子宫全切除+双侧附件切除+盆腔淋巴清扫术，术后辅以化疗及放疗。MA和MLA具有高度侵袭性，容易在早期即出现复发、转移，肺是最常见的转移部位；其镜下表现为多种形态结构的混合，易与其他疾病相混淆，组织学形态、免疫表型、分子改变相结合有助于其诊断及鉴别诊断。