转载：PARPi治疗卵巢癌 | 氟唑帕利治疗卵巢上皮性癌的真实世界临床数据分析
作者：翁丹卉1 姜洁2 杨英捷3 鲁明骞4 柏家英3 刘鸣5 李晓玲6 田君7 管玉涛8 李泉9 陈亮10 吕秋波11 马丽霞12 王雅丽12 徐惠成13 郭海龙14 孙力15 马丁1 高庆蕾1
1华中科技大学同济医学院附属同济医院妇瘤科， 武汉 430030； 2山东大学齐鲁医院妇产科， 济南 250012； 3贵州医科大学附属肿瘤医院妇瘤科， 贵阳 550000； 4湖北省宜昌市中心人民医院肿瘤科， 宜昌 443003； 5山东省立医院妇科， 济南 250012； 6北大荒集团总医院肿瘤科， 哈尔滨 150000； 7河南大学淮河医院妇产科， 开封 475000； 8宁波市第一医院妇瘤科， 宁波 315000； 9湖北省襄阳市中心医院肿瘤科， 襄阳 441800； 10山东省肿瘤医院妇瘤科， 济南 250012； 11北京医院妇产科， 北京 100730； 12河北省邢台市人民医院妇科， 邢台 054000； 13贵黔国际总医院妇科， 贵阳 550000； 14山东省日照市人民医院妇科， 日照 276800； 15中国医学科学院肿瘤医院深圳医院妇科， 深圳 518172
通信作者：高庆蕾， Email：qlgao@tjh.tjmu.edu.cn
引用本文：翁丹卉, 姜洁, 杨英捷, 等. 氟唑帕利治疗卵巢上皮性癌的真实世界临床数据分析[J]. 中华妇产科杂志, 2025, 60(8): 590-599. DOI: 10.3760/cma.j.cn112141-20241119-00614.
目的根据真实世界临床数据评估氟唑帕利治疗卵巢上皮性癌（卵巢癌）的有效性和安全性。 方法回顾性分析4 620例已经接受氟唑帕利单药或联合治疗的卵巢癌患者的基线特征。另外，前瞻性入组224例有意愿接受氟唑帕利单药或联合治疗的卵巢癌患者，并对这部分患者的基线资料、氟唑帕利治疗效果及安全性数据进行收集和分析。 结果（1）回顾性队列中，4 620例接受氟唑帕利单药或联合治疗患者的中位年龄为60岁；肿瘤类型：卵巢癌占比最高，为89.8%（4 149/4 620）；在有明确记录的患者中，大多数患者的病理类型为浆液性癌（82.9%，3 770/4 546），国际妇产科联盟（FIGO）分期为Ⅲ~Ⅳ期（90.9%，1 537/1 691）。（2）前瞻性队列中，224例患者的中位年龄为57岁；肿瘤类型：83.9%（188/224）的患者为卵巢癌；在有明确记录的患者中，大多数患者的病理类型为浆液性癌（91.9%，193/210），FIGO分期为Ⅲ~Ⅳ期（79.9%，139/174）。（3）前瞻性队列的224例患者中，84例为氟唑帕利一线维持治疗、92例为铂敏感复发后氟唑帕利维持治疗、23例为铂敏感复发后氟唑帕利直接治疗、19例为铂耐药复发后氟唑帕利直接治疗，中位随访时间分别为8.5、8.7、7.9、6.7个月，中位氟唑帕利治疗持续时间分别为6.7、4.8、3.1、1.9个月，中位无进展生存（PFS）时间分别为随访期内未达到、12.6个月、随访期内未达到、4.8个月，1年PFS率分别为84.1%、55.0%、69.8%、45.5%；其余6例接受其他氟唑帕利治疗方案。（4）前瞻性队列的224例患者中，205例有安全性数据的记录，其中127例（62.0%，127/205）出现治疗相关的副反应，常见者为贫血（24.4%，50/205）、血小板计数降低（21.0%，43/205）和白细胞计数降低（19.5%，40/205）；43例（21.0%，43/205）患者出现3级及以上治疗相关的副反应，常见者为贫血（8.3%，17/205）和血小板计数降低（8.3%，17/205）。 结论氟唑帕利在临床应用中的疗效与同类药物基本一致，安全性良好，为氟唑帕利在卵巢癌领域的治疗提供了新的临床证据。 一、氟唑帕利治疗卵巢癌的疗效 FZOCUS-1研究 ［ 7 ］ 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼对比安慰剂用于晚期卵巢癌一线含铂化疗达到CR或PR后维持治疗的有效性和安全性，结果表明，相较于安慰剂，氟唑帕利用于一线维持治疗能够为新诊断的晚期卵巢癌患者带来显著获益（中位PFS时间分别为随访期内未达到、11.1个月；风险比为0.49， P<0.001），且无论患者是否携带BRCA1/2基因胚系突变，氟唑帕利在各个亚组PFS时间中的优势一致。基于FZOCUS-1研究数据，氟唑帕利被国家药品监督管理局批准用于晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者在一线含铂化疗达到CR或PR后的维持治疗。FZOCUS-1研究的入组标准为新诊断的FIGO分期Ⅲ~Ⅳ期的卵巢癌患者；而在临床实践中，部分经一线化疗后达到CR或PR的FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期的卵巢癌患者同样有进行维持治疗的需求，目前尚无针对此部分患者应用氟唑帕利进行维持治疗的研究数据。本研究显示，在前瞻性队列中一线维持治疗阶段使用氟唑帕利的Ⅰ~Ⅱ期卵巢癌患者未观察到复发或死亡事件，提示预后较好，但因这部分患者例数较少，随访时间不足，而且未设对照组，是否支持氟唑帕利用于早期卵巢癌患者一线治疗有待积累更多临床数据。本研究中回顾性队列入组的2 183例一线维持治疗患者中同样入组了少量Ⅰ~Ⅱ期患者（6.9%，53/766），这些患者的预后有待后续分析。此外，FZOCUS-1研究中未入组一线化疗联合贝伐单抗的患者；本研究前瞻性队列入组的84例一线维持治疗患者中，26.0%（19/73）的患者一线化疗联合了贝伐单抗，这些患者的中位PFS为12.8个月，这一结果为一线化疗联合贝伐单抗的患者使用氟唑帕利进行一线维持治疗提供了支持性证据。类似地，FZOCUS-2研究 ［ 6 ］ 中氟唑帕利单药组仅有1.8%的患者既往使用过贝伐单抗；而本研究前瞻性队列入组的PSR维持治疗患者中，55.9%（38/68）的患者在最近一次化疗中联合了贝伐单抗，这部分患者的中位PFS时间为11.0个月，与FZOCUS-2研究中试验组（氟唑帕利单药维持治疗）的中位PFS时间（15.7个月）接近，这一结果提示，在最近一次化疗中联合贝伐单抗的PSR患者同样能够从氟唑帕利维持治疗中获益。既往氟唑帕利针对PSR后线治疗的研究 ［ 5 ］ 中仅纳入了携带BRCA1/2基因突变患者；而本研究前瞻性队列入组的PSR治疗患者中纳入了BRAC1/2野生型或突变状态未知的患者，本研究中PSR治疗患者的中位随访时间为7.9个月，中位PFS时间为随访期内未达到，1年PFS率为69.8%，疗效较好，这一结果提示，氟唑帕利可以作为PSR患者的治疗选择。 二、氟唑帕利与同类药物疗效的对比 在2023年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）大会上，美国学者报告了同类药物尼拉帕利用于卵巢癌一线维持治疗的真实世界研究数据 ［ 8 , 9 ］ ，该研究共入组了414例新诊断的卵巢癌患者，6.3%的患者FIGO分期为Ⅰ~Ⅱ期、49.3%为Ⅲ期、34.1%为Ⅳ期，11.6%的患者携带BRCA1/2基因突变，中位治疗持续时间为7.5个月，44.9%的患者在12个月内进行下一线治疗。本研究前瞻性队列入组的一线维持治疗患者中，15.5%的患者FIGO分期为Ⅰ~Ⅱ期、48.8%为Ⅲ期、16.7%为Ⅳ期，进行了BRCA基因检测的患者中31.2%（10/32）的患者携带BRCA1/2基因突变，中位治疗持续时间为6.7个月，15.9%的患者在1年内出现疾病进展或死亡。本研究的前瞻性队列中接受氟唑帕利一线维持治疗患者的中位治疗持续时间与尼拉帕利 ［ 8 , 9 ］ 较为接近，表明，氟唑帕利持续用药的耐受性较好，适合患者长期服用。而本研究的前瞻性队列中接受氟唑帕利一线维持治疗的患者，其1年内疾病进展风险相对尼拉帕利 ［ 8 , 9 ］ 更低，原因可能是由于本研究的前瞻性队列中入组的Ⅳ期患者较少，也可能是由于两项研究纳入的人群来源于不同的国家。Zheng等 ［ 10 ］ 报道了奥拉帕利用于中国卵巢癌患者一线维持治疗的真实世界研究数据，在84例卵巢癌患者中使用奥拉帕利一线维持治疗的1年PFS率为87.6%。另一项研究在2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议上报告了尼拉帕利用于199例中国卵巢癌患者一线维持治疗的疗效，显示卵巢癌患者的1年PFS率为79.5% ［ 11 ］ 。本研究的前瞻性队列入组的一线维持治疗患者的1年PFS率为84.1%，与同类药物在中国卵巢癌患者中的数据基本一致。 近期一项报道了尼拉帕利用于中国PSR卵巢癌患者维持治疗的真实世界研究数据，共入组了31例患者，中位年龄为55岁，74.2%的患者为Ⅲ期、25.8%为Ⅳ期，6.5%的患者携带BRCA1/2基因突变，尼拉帕利维持治疗后患者的中位PFS时间为8.4个月 ［ 12 ］ 。本研究前瞻性队列中入组的PSR维持治疗患者的中位PFS时间为12.6个月，较尼拉帕利 ［ 12 ］ 更长，这可能是由于本研究纳入了18.5%的早期Ⅰ~Ⅱ期患者，也可能与药物的分子结构不同相关。综合上述一线维持治疗和PSR维持治疗的生存数据，氟唑帕利在真实世界中用于卵巢癌维持治疗的疗效与同类药物相近，为卵巢癌患者带来了新的治疗选择。 三、氟唑帕利治疗卵巢癌的安全性 常见的与氟唑帕利治疗相关的副反应（发生率≥30%者）包括白细胞计数降低（63.8%）、贫血（62.0%）、中性粒细胞计数降低（50.3%）、血小板计数降低（49.0%）、恶心（48.8%）、乏力（33.4%）和高脂血症（30.7%）；常见的≥3级的治疗相关副反应（发生率≥10%）包括贫血（26.8%）、血小板计数降低（13.7%）、中性粒细胞计数降低（13.0%）和白细胞计数降低（11.0%）。本研究中，常见的氟唑帕利治疗相关副反应为贫血（24.4%）、血小板计数降低（21.0%）和白细胞计数降低（19.5%），与既往相关研究结果相比没有发现新的可能与药品相关的副反应，但本研究中的副反应发生率较低。真实世界临床环境下，对患者安全性的监测没有临床试验那么严格，患者可能存在漏报的情况；此外，患者可能会忽视一些没有症状或体征的临床表现，或难以感知的副反应（如血液学副反应），这些可能是本研究副反应发生率偏低的原因。 四、本研究的局限性 本研究尚存在一些不足之处。首先，回顾性队列中安全性和疗效数据缺失严重，前瞻性队列中部分患者的基线数据同样存在缺失，这可能与真实世界中患者流动性较大有关，本研究课题组会持续跟进补充回顾性队列患者的安全性和疗效数据以及前瞻性队列患者的基线数据。其次，本研究的随访时间较短，中位随访时间仅为8.5个月，需要通过持续的随访进一步观察患者的长期生存获益情况。此外，由于本研究为非干预性的真实世界研究，不干涉患者日常的诊疗，只是观察性地收集记录患者的数据，使用氟唑帕利的卵巢癌患者即可入组本研究，因此，没有设置对照组。最后，本研究的前瞻性队列中入组的患者样本量相对较小，仍有待后续继续入组，提供氟唑帕利在真实世界环境下的大样本量数据。 综上，本研究是首个评估氟唑帕利治疗卵巢癌的真实世界研究。大规模回顾性数据中患者的基线数据全面展示了既往接受过氟唑帕利治疗的卵巢癌群体的临床病理特征，为后续开展的安全性评估及疗效分析奠定了坚实的前期数据基础。前瞻性数据的研究结果显示了氟唑帕利在临床应用中的疗效与同类药物基本一致，安全性较好，为氟唑帕利在卵巢癌领域的治疗提供了新的临床证据。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 翁丹卉、姜洁、杨英捷：试验操作、数据收集和整理、论文撰写、统计学分析、经费支持；鲁明骞、柏家英、刘鸣、李晓玲、田君、管玉涛、李泉、陈亮、吕秋波、马丽霞、王雅丽、徐惠成、郭海龙、孙力：数据收集、论文修改；马丁、高庆蕾：研究指导
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