聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi）的应用是近10年来卵巢上皮性癌（卵巢癌）治疗领域的重要进展，改变了卵巢癌传统的手术+化疗的治疗模式。现有的临床试验数据表明，无论是单药（如：奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利、氟唑帕利、塞纳帕利）还是与贝伐单抗联用，PARPi作为维持治疗均能显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，其中携带BRCA基因突变或同源重组缺陷（HRD）的患者获益更为显著。PARPi单药用于卵巢癌后线治疗的多个研究也证实了其显著的抗肿瘤活性。

1. 卵巢癌一线维持治疗：针对新诊断的晚期卵巢癌患者的PARPi一线维持治疗，关键临床研究包括PARPi单药维持治疗如SOLO-1、PRIMA、PRIME、FZOCUS-1及FLAMES研究 ^{［ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ］} ，以及贝伐单抗联合PARPi维持治疗如PAOLA-1/ENGOT-ov25研究 ^{［ 6 ］} 。若一线化疗期间未联合贝伐单抗，则采用PARPi单药一线维持治疗，与安慰剂相比，PARPi单药维持治疗显著延长PFS时间，降低意向治疗（intention-to-treat，ITT）患者的疾病进展或死亡风险38%~57%；其中，携带BRCA基因突变或HRD的患者获益更为显著，复发或死亡风险降低40%~67%，而同源重组功能正常（HRP）患者的复发或死亡风险降低26%~59%。SOLO-1研究的长期随访数据进一步证实，携带BRCA1/2基因胚系突变的患者可持续获益，总生存（OS）时间延长。若一线化疗期间联合了贝伐单抗，则在BRCA1/2基因突变或HRD患者中，PARPi联合贝伐单抗的维持治疗方案相比贝伐单抗单药作为维持治疗能带来更优的临床获益；而对于HRP患者，在贝伐单抗单药维持治疗的基础上额外增加PARPi，并未显著改善患者的PFS时间。

一线维持治疗方案的选择首先考虑肿瘤分子标志物，即BRCA1/2基因突变状况及同源重组（HR）状态。对于BRCA1/2基因突变者，普遍认为PARPi的维持治疗价值更大，而对于HRD及HRP患者在PARPi单药、贝伐单抗单药及两者联合方案中如何选择，缺乏高水平研究证据。在临床实践中，从患者的肿瘤情况（是否有残存肿瘤灶、分期）、合并症（评估严重副反应风险）以及经济状况等方面综合考量。ICON7等研究证明，化疗期间联合贝伐单抗可提高卵巢癌患者的客观缓解率（ORR），提示部分化疗效果不佳者可在化疗期间联合贝伐单抗，提高接受维持治疗的机会。

2. 铂敏感复发卵巢癌的维持治疗：针对铂敏感复发卵巢癌PARPi维持治疗的研究主要包括SOLO-2、NOVA、NORA、ARIEL3、FZOCUS-2研究等，这些研究显示，无论是否携带BRCA基因突变，PARPi维持治疗患者的PFS时间均可获改善；携带BRCA1/2基因胚系突变的患者中，PARPi维持治疗的潜在OS获益也已得到证实（如SOLO-2、NOVA研究）。值得注意的是，以上所有针对铂敏感复发卵巢癌PARPi维持治疗的研究均为一线治疗未曾应用PARPi的患者；而在OReO/ENGOT-ov38研究中表明，PARPi再治疗患者的疗效远低于首次接受PARPi治疗者 ^{［ 7 ］} 。

3. PARPi作为卵巢癌后线治疗：PARPi单药用于卵巢癌后线治疗的疗效在不同卵巢癌患者中存在显著差异。在携带BRCA基因突变的患者中，多项研究证实了PARPi的疗效优势。在SOLO-3研究 ^{［ 8 ］} 和ARIEL4研究 ^{［ 9 ］} 中，携带BRCA基因突变的复发性卵巢癌患者接受PARPi治疗的ORR和PFS时间均显著优于化疗方案。FZOCUS-3研究表明，携带BRCA基因胚系突变的铂敏感复发卵巢癌患者中，氟唑帕利单药治疗的ORR达到70%，中位PFS时间为12个月 ^{［ 10 ］} 。另一项帕米帕利单药治疗既往接受≥二线化疗的BRCA基因胚系突变卵巢癌患者的疗效及安全性的研究表明，铂敏感复发患者的ORR为64.6%，中位PFS时间为15.2个月；铂耐药复发患者的ORR为31.6%，中位PFS时间为6.2个月 ^{［ 11 ］} 。氟唑帕利、帕米帕利在BRCA基因胚系突变卵巢癌的后线治疗中有显著的抗肿瘤活性，为卵巢癌患者提供了新的治疗选择。而在BRCA基因野生型或HRP患者中，PARPi单药后线治疗的疗效有限。因此，对于HRP患者，选择PARPi单药作为后线治疗需格外谨慎，通常不作为优先推荐方案。

4. PARPi维持治疗的副反应：PARPi的主要副反应分为血液学毒性和非血液学毒性。血液学毒性：常见骨髓抑制（包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血），最严重的血液学毒性为PARPi相关的骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），发生率为1.2%~1.7%；非血液学毒性：主要包括胃肠道反应（恶心、呕吐等）、乏力和周围神经病变等。PARPi相关的副反应多为轻至中度，患者总体耐受性尚可。大部分副反应出现在用药初期，随着治疗时间的延长，副反应程度通常会逐渐减轻。对于严重的副反应，临床处理策略主要包括剂量调整、暂时停药、永久停药或更换其他类型的PARPi。

值得注意的是，在中国卵巢癌患者中开展的尼拉帕利一线维持治疗（PRIME研究）及尼拉帕利用于铂敏感复发维持治疗（NORA研究）两项研究均采用基于体重和血小板计数的个体化起始剂量策略（基线体重≥77 kg且基线血小板计数≥150×10 ⁹/L的患者，尼拉帕利起始剂量为300 mg，1次/d；其余患者均为200 mg，1次/d）显著提高了药物耐受性，改善了患者依从性并延长了维持治疗持续时间，最终促使PARPi维持治疗在所有卵巢癌患者中均展现出获益。

1. 非BRCA基因突变患者的OS获益及潜在风险：PARPi维持治疗的OS获益在携带BRCA基因胚系突变的卵巢癌患者（SOLO-1研究）中已得到明确证实。然而，对于非BRCA基因突变（包括HRD和HRP）患者，现有临床研究未能提供确凿的OS获益证据。尤为值得关注的是，2022年12月更新的NOVA研究的OS随访结果显示，在非BRCA基因胚系突变队列中，尼拉帕利组患者表现出潜在的OS损害趋势。基于这一结果，美国食品药品管理局（FDA）将尼拉帕利维持治疗的适应证由卵巢癌全人群缩小至BRCA基因胚系突变人群，并且认为奥拉帕利也可能对非BRCA基因突变患者造成潜在OS损害，因而于2023年9月与申办方达成协议，将奥拉帕利的适应证同样由卵巢癌全人群缩小至BRCA基因突变人群。

对于PARPi可能导致潜在OS损害的原因，部分学者推测可能与长期的PARPi暴露影响后续含铂化疗方案的疗效有关。如：SOLO-2研究的事后分析纳入了147例首次进展后接受化疗的卵巢癌患者（包括96例含铂化疗、51例非铂化疗），结果显示，在所有卵巢癌患者中，安慰剂组的第二次进展时间（TTSP）显著长于奥拉帕利组（12.1、6.9个月； HR=2.17， P<0.001）；在含铂化疗患者中，安慰剂组的TTSP同样显著长于奥拉帕利组（14.3、7.0个月； HR=2.89， P<0.001）。

美国FDA相继撤回了尼拉帕利、奥拉帕利用于非BRCA基因突变的铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应证，我国目前尚未更改，但需要强调的是，在一线已经接受PARPi维持治疗的患者复发后再次PARPi的疗效会降低，临床应用需谨慎。

此外，PARPi治疗对后续二次肿瘤细胞减灭术（SCS）疗效的影响也受到关注。本期发表的赵羽西等 ^{［ 12 ］} 的研究表明，一线维持治疗使用PARPi并未增加铂敏感复发卵巢癌患者SCS的并发症发生率，且SCS联合化疗的疗效可靠。该研究提示，前线PARPi的使用不会影响后续手术的安全性，可作为合适患者理想的治疗选择。

2. HRP患者维持治疗的选择困境：SOLO-1研究显示，PAPRi一线维持治疗可延长BRCA基因胚系突变患者的OS时间。然而，PAOLA-1/ENGOT-ov25、PRIMA、ATHENA-Mono等Ⅲ期临床研究在欧美国家的卵巢癌全人群中探索PAPRi维持治疗的疗效，结果显示，HRP患者的OS时间能否最终从PARPi维持治疗中获益有待进一步研究。近期，PRIMA研究报道了OS最终结果，中位随访时间为6.2年，尼拉帕利组OS时间与对照组比较有延长但无显著差异。该研究结果对HRP患者在一线维持阶段如何选择维持治疗药物提出了疑问。

基于中国卵巢癌患者开展的PRIME、FZOCUS-1和FLAMES 3项Ⅲ期临床试验的结果显示，PARPi一线维持治疗在HRP患者中的临床价值不容忽视。与安慰剂相比，PARPi单药维持治疗可降低疾病进展或死亡风险达26%~59%。PRIMA研究入组的是高复发风险卵巢癌患者，排除了国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅲ期初始减瘤手术后达到无肉眼可见残留灶（R0）的患者。而关于尼拉帕利的PRIME研究、氟唑帕利的FZOCUS-1研究以及塞纳帕利的FLAMES研究入组标准不限制术后残留灶状态，覆盖的卵巢癌患者更广泛，更贴近临床实践，具有较好的临床代表性。从PRIME、FZOCUS-1等研究中观察到，患者获益程度存在差异，其中BRCA基因突变患者的获益最大，其次是HRD患者，最后是HRP患者。值得注意的是，在这些研究的安慰剂组中，HRP患者的中位PFS时间仅为5.4~5.6个月，意味着大部分患者复发时已处于铂耐药状态。相比之下，PARPi单药维持治疗可将HRP患者（高风险）的中位PFS时间延长至8.1~16.6个月，显著提高了铂敏感复发患者的比例，从而为后续再次使用铂类药物化疗创造了条件。

真实世界研究中，在中国多中心开展的尼拉帕利治疗的RENI-1研究，其疗效及安全性与尼拉帕利一线维持治疗的PRIME研究结果一致，其中HRP患者的中位PFS时间为18个月 ^{［ 13 ］} 。我国开展的PRIME研究及RENI-1研究均采用基于体重和血小板计数的个体化起始剂量策略，90%以上患者使用200 mg尼拉帕利作为起始剂量，整体安全性更好，用药持续时间更长，可能是尼拉帕利在HRP患者中获得较好疗效的原因。此外，目前尚无研究比较HRP患者中PARPi单药与贝伐单抗单药维持治疗的疗效。因此，我国暂时保留尼拉帕利用于HRP患者一线维持治疗的适应证。

未来针对卵巢癌一线维持治疗的研究方向包括：（1）优化生物标志物：改进或开发新的生物标志物，以便更准确地识别真正获益的卵巢癌患者。（2）探索联合治疗策略：在PARPi疗效欠佳的HRP患者中开展临床试验，评估针对此类患者的其他靶向药物或药物组合的维持治疗方案的有效性。通过上述研究，有望能避免对HRP患者的过度治疗和不必要的药物毒性。

3. PARPi再治疗：PARPi再治疗是指既往接受过PARPi维持治疗（通常在一线化疗或铂敏感复发的含铂化疗后）且疾病进展的卵巢癌患者，在再次接受化疗并获得部分或完全缓解后，第2次使用PARPi作为维持治疗。

其理论基础主要包括：（1）肿瘤异质性：肿瘤并非由完全耐药的均一细胞组成。初始PARPi治疗可能清除了敏感克隆，但残留或新出现的克隆在后续化疗的选择压力下，可能仍对PARPi敏感。（2）耐药性丢失：在停用PARPi期间，部分获得性耐药机制可能不稳定或丢失，使得肿瘤恢复对PARPi的敏感性。（3）后续化疗的协同作用：含铂化疗本身诱导DNA损伤，可能部分逆转或绕过之前的PARPi耐药机制，或改变肿瘤微环境，使肿瘤对再次PARPi治疗敏感。

OReO/ENGOT-ov38研究是目前评估PARPi再治疗的首项Ⅲ期临床试验，研究纳入的铂敏感复发卵巢癌患者，要求其既往接受过至少二线含铂化疗、最近一次含铂化疗前曾接受过PARPi维持治疗（无论一线或复发后）并最终进展、最近一次含铂化疗达到完全或部分缓解，根据患者BRCA基因突变状态分为BRCA基因突变队列和BRCA基因野生型队列，每个队列内患者按2∶1随机接受奥拉帕利（300 mg，2次/d）维持治疗或安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受副反应，结果显示，在BRCA基因突变队列中，奥拉帕利组的中位PFS时间显著长于安慰剂组（4.3、2.8个月； HR=0.57，95% CI为0.37~0.87， P=0.022）；在BRCA基因野生型队列中，奥拉帕利组的中位PFS时间也显著长于安慰剂组（5.3、2.8个月； HR=0.43，95% CI为0.26~0.71， P=0.002）。

OReO/ENGOT-ov38研究首次证明，在既往接受过PARPi维持治疗并进展的铂敏感复发卵巢癌患者中，再次使用奥拉帕利维持治疗相比安慰剂能显著延长PFS时间；然而，尽管在统计学上获益显著，但中位PFS时间的绝对延长幅度相对有限（BRCA基因突变患者延长了1.5个月，BRCA基因野生型患者延长了2.5个月），表明PARPi再治疗的疗效远低于初始维持治疗，反映其存在获得性耐药。

4. PARPi的耐药机制：目前的研究显示，PARPi的耐药机制复杂多样，是导致再治疗效果有限的核心原因。目前已知的主要机制包括：（1）获得性HR功能恢复：这是最常见的机制，如：BRCA1/2基因因发生逆转突变而恢复其蛋白功能或产生截短但有功能的蛋白，或因其他HR通路关键基因（如：PALB2、RAD51C/D基因）发生二次突变而恢复功能。（2）聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）捕获抗性：肿瘤细胞通过下调PARP1表达、改变PARP1蛋白构象或增强PARP1-DNA复合物的解离能力，从而减少致命的PARP捕获。（3）增强复制叉稳定性：肿瘤细胞下调PTIP、SLFN11等蛋白，使其在PARPi存在下仍能维持复制叉稳定性，促进DNA复制完成。（4）药物外排泵上调：如P糖蛋白（P-gp）过度表达，主动将细胞内PARPi泵出，降低其有效浓度 ^{［ 14 ］} 。此外，本期刊登的林卉等 ^{［ 15 ］} 的研究发现，在体外条件下，尼拉帕利耐药的卵巢癌A2780-NiraR细胞的精氨酸代谢强度上调，可能与耐药相关，该研究从细胞代谢角度，为逆转卵巢癌PARPi耐药提供了分子基础。上述耐药机制往往协同作用，构成了克服PARPi耐药、提升PARPi再治疗疗效的主要障碍。

PARPi已成为卵巢癌维持治疗的“基石”，显著改善了特定卵巢癌患者的预后。PARPi在BRCA基因突变和HRD卵巢癌患者中的疗效更为明确，尤其是在一线维持治疗阶段，BRCA基因胚系突变患者有显著的OS获益；未曾应用PARPi一线维持治疗的铂敏感复发卵巢癌患者，化疗有效后仍然有从PARPi维持治疗中获益的机会。临床应用需关注PARPi的血液学毒性（骨髓抑制和MDS、AML）和非血液学毒性反应，严密监测、及时对症处理，减少因停药或减量对疗效的影响。PARPi面临的挑战主要存在于HRP患者，部分针对欧美人群的研究提示其有潜在的OS损害风险，这促使美国FDA撤回了部分PARPi的适应证。此外，PARPi再治疗虽在OReO/ENGOT-ov38研究中显示能延长PFS时间，但绝对获益远逊于初始治疗，凸显了复杂的获得性耐药机制（如：HR恢复、PARP捕获抗性）。未来研究需致力于：深入阐明非BRCA基因突变患者的OS潜在损害机制、优化并统一HRD检测方法、识别HRP患者中潜在PARPi获益亚群、探索联合其他药物的维持治疗策略（如：与免疫治疗、抗血管生成药物联合）、加强长期安全性监测以及克服PAPRi耐药进而提升再治疗疗效。总之，PARPi是卵巢癌治疗的重要支柱，但其应用时间尚短，维持治疗更需精准化及个体化，应严格筛选获益卵巢癌患者并审慎评估风险。