一、BMI和IR对PCOS患者IVF治疗及结局的影响

PCOS女性多伴肥胖和IR，本研究中，PCOS患者超重肥胖率为61.70%（625/1 013），IR发生率为56.57%（512/905），且随着BMI增加IR发生率逐渐升高，肥胖组患者的IR发生率高达87.11%。既往多项研究讨论了肥胖和IR对ART治疗结局的影响，但有些研究仅观察了BMI对新鲜或复融周期临床妊娠率或活产率的影响，如：有研究者发现，在新鲜周期中，高BMI与较低的妊娠率和活产率有关 ^{［ 1 ， 23 , 24 ］} ；然而另有研究者则认为，新鲜周期中肥胖患者的妊娠率与正常BMI者相当 ^{［ 5 ， 25 , 26 , 27 ］} 。也有多项关于BMI对复融周期临床结局影响的研究显示，胚胎种植率、临床妊娠率、持续妊娠率和活产率随BMI增加呈下降趋势，流产率随BMI增加而增加 ^{［ 12 , 13 ， 28 ］} 。对于PCOS患者，在控制性促排卵过程中出现卵巢高反应而进行全胚冷冻的风险增加，因此，使用新鲜胚胎移植周期或单个冷冻胚胎移植周期的临床结局不能全面评估BMI对ART治疗结局的影响，而CLBR可以更好地体现BMI对临床结局的影响。既往也有多项研究探讨BMI对IVF治疗后CLBR的影响，2018年的一项研究显示，在PCOS患者行IVF治疗过程中BMI与CLBR呈负相关 ^［ 29 ］ 。Li等 ^［ 16 ］ 的研究中，根据BMI的亚洲标准分组，也发现PCOS患者的BMI与CLBR呈线性负相关。这些，均与本研究的结论一致。但也有研究持不同的观点，Brunet等 ^［ 30 ］ 的研究纳入了1 588例不孕症患者（包含2 379个控制性促排卵周期），结果发现，无论是原始数据还是调整混杂因素之后，肥胖或肥胖严重程度均不会显著影响活产率；CLBR随着周期数的增加而增加，但与BMI无关。Guan等 ^［ 31 ］ 的研究发现，对于年龄≥35岁的PCOS患者，年龄、AMH和获卵数是CLBR的影响因素，而BMI不是。Guo等 ^［ 24 ］ 研究指出，AMH、BMI与PCOS患者IVF治疗后的CLBR无关，但获卵数影响CLBR。本研究显示，BMI、获卵数为CLBR的独立影响因素，而AMH、年龄不影响CLBR。研究结论的不一致可能与纳入人群的异质性相关，本研究的对象为首次行IVF/ICSI治疗的PCOS患者，年龄均数为28.6岁，而Guan等 ^［ 31 ］ 纳入的是年龄≥35岁的高龄PCOS患者，对于高龄患者，可能年龄对活产率的影响更大；Guo等 ^［ 24 ］ 的研究中，PCOS患者BMI最大组均数为23.31 kg/m ²，最小组为22.38 kg/m ²，与本研究对象的BMI差异较大；Brunet等 ^［ 30 ］ 纳入的研究人群为所有不孕症患者。因此，不同的研究人群、年龄和BMI分布可能是导致结论不一致的主要原因。

IR对妊娠结局的影响有争议，且集中在IR对单次移植周期妊娠率或活产率的影响，如：有文献的研究结果提示，IR与妊娠率负相关 ^{［ 1 ， 17 ， 32 ］} ；另有研究者则认为，孕前IR与新鲜周期妊娠结局无显著相关性 ^［ 5 ］ 。本研究分析了IR对CLBR的影响，结果显示，HOMA-IR是CLBR的独立预测因子，合并IR的PCOS患者CLBR下降37%（95% CI为0.45~0.88； P=0.007）。

有研究者指出，随着BMI的增加，Gn用量增加，获卵数、可利用胚胎数减少 ^{［ 1 ， 10 , 11 ， 17 ， 26 ］} ；研究者认为，高BMI导致体内激素水平的失衡、代谢紊乱以及体内炎症因子的增高，干扰了卵巢功能，抑制了卵巢反应，降低了卵巢对Gn的敏感性 ^{［ 10 , 11 ， 17 ］} 。杨春霞等 ^［ 33 ］ 研究发现，高BMI的PCOS患者的促排卵时间延长可能与胰岛素水平有关。高胰岛素水平可能刺激卵巢产生过量的雄激素，干扰了卵泡的发育与成熟，降低了卵巢对Gn的敏感性，延长了促排卵时间 ^{［ 18 ， 34 ］} 。本研究的结果也显示，随着BMI增加，胰岛素水平和雄激素水平增加，需要Gn的启动剂量和总量增加，促排卵时间延长，并且获卵数及可利用胚胎数减少。

二、BMI对CLBR影响的机制分析

BMI影响CLBR的机制复杂，可能通过多种途径影响妊娠结局。（1）肥胖患者过量的脂肪组织会导致慢性低度炎症反应，该过程涉及多种促炎因子的分泌，例如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6，促炎因子的增加会扰乱正常的生殖内分泌功能，进而影响卵巢的激素分泌和卵母细胞的成熟 ^{［ 1 ， 23 ］} 。慢性炎症不仅影响卵巢功能，还可能改变子宫内膜微环境 ^{［ 25 ， 35 ］} ，影响胚胎的种植和发育，进而影响妊娠结局。（2）高BMI多合并IR，高胰岛素血症在卵泡发生期间破坏卵泡内的微环境，导致卵巢功能紊乱，卵母细胞质量下降，从而降低受精率和胚胎发育潜力 ^［ 36 ］ 。IR与代谢综合征密切相关，导致血糖和脂质代谢异常，影响子宫内膜的结构和功能，降低了胚胎的种植和发育能力 ^{［ 25 ， 34 , 35 ］} ，进而影响妊娠结局。（3）高胰岛素水平会刺激雄激素的产生，高雄激素血症可能会阻碍卵母细胞的成熟及其发育潜能 ^［ 37 ］ ，影响其的质量。体内过高水平的雄激素又通过干扰Wilms瘤抑制基因1（Wilms tumor suppressor gene 1）和子宫内膜雄激素受体表达之间的调节平衡 ^［ 38 ］ ，对子宫内膜容受性产生负面影响 ^［ 39 ］ ，从而降低IVF的成功率。本研究的结果也发现，超重组和肥胖组患者的空腹胰岛素水平、雄激素水平显著高于正常组，因此，超重组和肥胖组患者CLBR的下降可能与这些因素有关。另外，本研究还通过中介分析发现，HOMA-IR介导了BMI对CLBR的影响，中介效应比例27.5%，这说明，BMI的增加不仅直接影响了CLBR，还通过IR进一步影响了妊娠结局。这些结果提示，临床医师应综合考虑BMI和IR的影响，结合体重管理和IR的干预策略，进一步优化PCOS患者的妊娠结局。

三、孕前BMI对妊娠期和围产期结局的影响

孕前BMI对妊娠期和围产期结局的影响也一直是关注的重点。高BMI与妊娠并发症（如妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病等）的风险增加相关 ^{［ 1 ， 12 ， 40 , 41 ］} ，肥胖可能通过增加炎症因子的释放影响血管功能进而增加妊娠期高血压疾病的发生率 ^［ 41 ］ 。Chang等 ^［ 42 ］ 指出，PCOS患者在行IVF治疗成功妊娠后，妊娠期高血压疾病的发生与胰岛素水平正相关。IR可能通过多途径影响妊娠期高血压疾病的发生，（1）IR导致的高胰岛素水平可能促进肾脏对钠的重吸收，增加血容量，导致血压升高 ^［ 42 ］ ；（2）IR与血管内皮功能障碍密切相关，内皮细胞的功能受损可能导致血管收缩和高血压的发生 ^{［ 43 , 44 ］} ；（3）IR还可能通过促进炎症反应和氧化应激，进一步加重妊娠期高血压疾病的发生风险 ^［ 45 ］ 。本研究的结果显示，妊娠期高血压疾病发生率肥胖组最高，但3组间无显著差异，可能是本研究的样本量小，妊娠期高血压疾病的样本量更小，所以导致差异无统计学意义。肥胖及伴IR的PCOS患者围产期不良事件发生率高，如胎膜早破、早产、巨大儿、低出生体重儿等 ^{［ 12 , 13 ， 24 , 25 ］} 。BMI的增加与胎膜早破的发生风险显著相关，肥胖可能导致慢性低度炎症和内分泌失调，从而影响胎膜的结构和功能，增加胎膜早破的发生风险 ^{［ 25 ， 36 ］} 。肥胖及IR还可能通过影响胎盘功能和子宫内膜微环境，增加早产和低出生体重儿的风险 ^［ 46 ］ 。肥胖母亲的代谢状态及IR患者体内的高胰岛素水平均可能促进胎儿的过快生长和脂肪积累，从而增加巨大儿的风险 ^{［ 34 ， 46 ］} 。本研究显示，单胎活产的围产期不良事件正常组发生率最低，多因素logistic回归分析的结果也显示，随着孕前BMI的增加，围产期不良事件发生风险增加，与现有研究的结论一致。因双胎妊娠本就属于高危妊娠，且本研究中的样本量更小，故本研究未讨论。最新一篇研究以伞状评价的方法系统地评估了母亲肥胖对围产期结局及子代健康的影响，并对证据的有效性和强度进行了全面评估，结果显示，17项最高等级证据支持母亲肥胖与12项不良围产期并发症及子代健康结局的关联，支持母亲肥胖与巨大儿、子代BMI增加之间的关联；孟德尔随机化研究也支持母亲BMI与子代出生体重增加之间的因果关系 ^［ 47 ］ 。肥胖与妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产等之间的关系也得到了高质量数据的支持。

四、本研究的优劣势分析

本研究创新性地量化了BMI对CLBR的负面影响，并且深入分析了HOMA-IR在BMI影响CLBR过程中的中介作用，进一步明确了BMI及IR对PCOS患者ART治疗结局及围产期结局的影响。作为单中心回顾性研究，回顾性研究自身的局限性不可避免，虽然在课题设计和统计学分析过程中对于纳排标准及混杂因素进行了严格控制，但依然存在以下缺陷：（1）因低体重组样本少，本研究将其剔除，因此，本研究的结论在过低BMI人群中需要进一步论证。（2）本研究依照中国标准进行BMI分组，结论不能外推至其他分组标准，但这为中国不孕症人群助孕前临床干预方案的优化提供了本国数据支撑，对推动中国临床实践的发展具有现实指导意义。（3）本研究的促排卵方案仅纳入黄体中期短效方案和早卵泡期长效长方案，因此本研究的结论对于其他控制性促排卵方案不一定适用。（4）在PCOS患者进行IVF治疗前及治疗期间，医师会建议患者进行膳食结构调整并进行规律的运动，若存在IR，会辅助使用胰岛素增敏剂二甲双胍以改善代谢紊乱，但由于电子病历系统中二甲双胍的剂量和使用持续时间等信息不完整，本课题组在本研究实施时未将二甲双胍的使用情况纳入分析，因此无法排除二甲双胍作为混杂因素的可能影响。另外，因部分患者的空腹血糖或空腹胰岛素检测结果缺失，导致HOMA-IR存在10.66%（905/1 013）的数据缺失，且国际学术界对于HOMA-IR的诊断截断值存在争议 ^［ 22 ］ ，因此，本研究中的IR诊断标准的适用性存在一定的局限性，本研究的结论不宜直接外推至其他种族群体。

综上所述，PCOS患者的孕前BMI和IR均影响ART治疗的CLBR，也与妊娠期高血压疾病、胎膜早破及早产等妊娠期和围产期母儿不良结局有关。BMI每下降1 kg/m ²，CLBR可提高7%，HOMA-IR在BMI对CLBR的影响中起中介作用。本研究直观展现了控制体重和改善IR对ART治疗结局的影响，可以指导临床医师对超重或肥胖患者进行助孕前管理，量化的结论可以增加患者减重的依从性。