选自：中华妇产科杂志2025年12月第60卷第12期

作者：张婧¹赵健¹崔荣荣²王婷婷³冯慧¹李俊霞⁴董建新⁵张岩¹

1北京大学第一医院妇产生殖医学中心，北京100034；2北京京煤集团总医院妇产科，北京102300；3北京大学医学部国际合作处，北京100191；4山西省晋城大医院妇产科， 晋城048006；5华北理工大学附属医院妇产科，唐山063000

通信作者：张岩，Email：zhangyan66@bjmu.edu.cn

引用本文：张婧,赵健,崔荣荣,等. 子宫颈癌筛查异常但正常阴道镜所见妇女的临床结局[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(12)：958-967.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20250423-00166

摘  要

目的  通过对子宫颈液基薄层细胞学（TCT）检查异常［≥未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）］或高危型人乳头状瘤病毒（HR-HPV）筛查异常但正常阴道镜所见妇女的临床结局分析，探讨正常阴道镜所见妇女的宫颈癌筛查情况、阴道镜诊断效能及随访安全性，并分析正常阴道镜所见妇女中子宫颈高级别上皮内瘤变（CIN）Ⅱ级及以上级别病变的漏检原因，为临床提供指导。

方法 回顾性收集2019年1月1日至12月31日在北京大学第一医院妇产科行阴道镜检查者，部分阴道镜检查者行阴道镜下子宫颈活检组织病理学检查，对其中正常阴道镜所见且未行活检者进行1年随访，收集TCT、HR-HPV、阴道镜检查结果及子宫颈活检组织病理学结果等进行统计分析，并根据TCT结果将正常阴道镜所见妇女分为两组：TCT低危组与TCT高危组。TCT低危组包括TCT结果为未见上皮内病变或恶性病变（NILM）、ASCUS以及低级别鳞状上皮内病变。TCT高危组包括高级别鳞状上皮内病变、不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞以及非典型腺细胞。通过计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值以及总符合率评估正常阴道镜所见的检查效能，并根据随访结果进一步分析了正常阴道镜所见的入组者CINⅡ ⁺的漏检率以及漏检原因。

结果  共1 584例正常阴道镜所见妇女纳入本研究，中位年龄为39.0岁，其中TCT低危组1 419例，TCT高危组165例。（1）TCT高危组均行子宫颈活检，CINⅡ ⁺漏检率为37.58%（62/165）；而TCT低危组133例行子宫颈活检，根据活检组织病理学结果判定即刻漏检CINⅡ⁺14例，未活检者1 068例完成了1年随访，在随访的第6个月，TCT低危组新增检出CINⅡ⁺妇女16例，其中CINⅡ 12例（局灶CINⅡ 1例、多灶性CINⅡ 11例）、CINⅢ 4例。在随访1年时，新增检出CINⅡ⁺妇女6例，其中CINⅡ 4例（局灶性CINⅡ 2例，多灶性CINⅡ 2例）、CINⅢ 2例。（2）TCT低危组CINⅡ⁺即刻漏检率为1.17%（14/1 201），1年累积漏检率为3.00%（36/1 201）。正常阴道镜所见对CINⅡ⁺的识别表现出较高的阴性预测值（92.83%），其中TCT低危组的阴性预测值为97.00%，但特异度仅为74.97%。（3）对正常阴道镜所见者TCT、HR-HPV检测结果和子宫颈病变级别分析发现，TCT低危组漏检CINⅡ⁺病变的36例妇女均为HR-HPV阳性，其中28例为HPV16/18感染，8例为非HPV16/18的其他HR-HPV阳性；TCT检查结果为NILM者20例，TCT为ASCUS和低级别鳞状上皮内病变分别为9例和7例。TCT高危组漏检CINⅡ⁺病变62例；56例为HR-HPV阳性，6例为HR-HPV阴性。56例HR-HPV阳性受检者中26例为HPV16/18感染，30例为非HPV16/18的其他HR-HPV阳性。（4）对漏检CINⅡ⁺病变相关的单因素和多因素分析发现，HR-HPV阳性、转化区类型、子宫颈管病变部位是阴道镜漏检的独立影响因素（P均<0.05）。

结论  TCT低危且正常阴道镜所见者漏诊子宫颈CINⅡ ⁺病变风险极低，尤其是HR-HPV检测阴性的患者，建议随访观察，可减少不必要的子宫颈活检。

讨论

一、阴道镜检查的准确性

精准筛查是降低子宫颈癌发病率的关键。目前子宫颈癌的筛查采用三阶梯策略，其中对于TCT、HPV检查结果异常的女性，阴道镜检查居“中轴”地位，在子宫颈病变定位、确诊病情及制定合理治疗方案方面至关重要。阴道镜检查结果与子宫颈高级别病变的相关性良好，据报道其对子宫颈癌前病变和癌症的检测敏感度高达85%~94% ^{［ 7 ］} 。本研究中以正常阴道镜所见且TCT低危为阈值，阴道镜对CINⅡ ⁺的检出有91.02%的敏感度，74.97%的特异度，48.41%的阳性预测值和97.00%的阴性预测值。Mitchell等 ^{［ 8 ］} 在一项关于阴道镜检查性能的荟萃分析中指出，以正常子宫颈为阈值，与所有其他子宫颈异常（非典型病变、低级别鳞状上皮内病变、高级别鳞状上皮内病变和癌症）相比，阴道镜检查的平均敏感度和特异度分别为96%和48%。由此可见，阴道镜检查对子宫颈高级别病变具有较高的敏感度和阴性预测价值。

二、阴道镜拟诊正常且TCT低危妇女活检的必要性探讨

依据2019年ASCCP指南更新建议，即刻CINⅢ风险>4%的情况下均建议转诊阴道镜 ^{［ 6 ］} ，因此很多健康女性都可能为此接受不必要的阴道镜检查，甚至子宫颈活检。然而，对于正常阴道镜所见者，不必要的子宫颈活检会增加患者出血、感染以及疼痛等风险，此外，多次活检可能会破坏子宫颈的完整性和免疫环境，增加HPV感染风险以及子宫颈粘连的风险，而等待活检病理结果的过程也会给女性带来一定的心理和精神压力 ^{［ 9 , 10 ］} 。

对于TCT筛查正常或低级别的患者，美国北加州凯撒医疗集团的一项研究显示 ^{［ 11 ］} ，30~64岁TCT检查结果为ASCUS的女性，5年内累积发展为CINⅡ ⁺病变的风险仅为6.9%。而TCT检查结果为LSIL的女性，CINⅡ ⁺和CINⅢ ⁺的发生率分别为17%和12% ^{［ 9 ］} ，且在年轻女性中，90%的LSIL会在3年内自行消退，64%的CINⅡ会在2年内消退 ^{［ 10 ］} 。另外一项研究结果显示 ^{［ 12 ］} ，TCT检查结果为NILM者其CINⅢ的3年和5年发生率为0.7%和0.9%；而ASCUS、LSIL患者CINⅢ的3年和5年发生率分别为4.31%和5.6%，5.9%和7.2%。一项系统评价和荟萃分析 ^{［ 13 ］} 探讨了在初次筛查中管理ASCUS或LSIL的策略，结果显示，立即进行阴道镜检查可以发现大量CINⅠ病变，而这些病变在大多数女性中都会自行消退至正常状态，这导致了不必要的活检。本研究中正常阴道镜所见者CINⅡ ⁺即刻漏检率仅为4.80%，而其中TCT低危组CINⅡ ⁺即刻漏检率进一步降低为1.17%。值得注意的是，方法A和方法B两种阴道镜分类方法中正常阴道镜所见均具有较高的阴性预测价值（均>90%），尤其TCT低危者，其阴性预测价值高达97.00%，由此可见，TCT结果为低危者若为正常阴道镜所见，CINⅡ ⁺的漏检率极低，子宫颈活检不是必要措施。

三、正常阴道镜所见者漏检子宫颈高级别病变与TCT、HPV关系探讨

一项研究 ^{［ 14 ］} 分析了3 213例子宫颈癌筛查异常但阴道镜检查正常且均行随机活检的女性，发现CINⅡ⁺和CINⅢ⁺的检出率分别为7.1%和2.8%，且随着TCT结果的异常程度增加而升高；与TCT结果正常相比，ASCUS或LSIL和AGC、ASC-H或HSIL均具有更高的CINⅡ⁺风险，其OR值分别为3.2（95%CI为2.0~4.9，P<0.05）和35.9（95%CI为23.0~55.9，P<0.05），且HR-HPV阳性显著增加CINⅡ⁺和CINⅢ⁺风险（OR值分别为10.1和13.4）。进一步分析发现，与TCT结果为NILM但HR-HPV阳性的女性相比，TCT为ASCUS或LSIL且HR-HPV阴性的女性CINⅡ⁺和CINⅢ⁺患病风险更低，其OR值分别为0.4（95%CI为0.1~1.1，P>0.05）和0.5（95%CI为0.06~4.4，P>0.05）。而随机活检加ECC的CINⅡ⁺和CINⅢ⁺检出率高于单独随机活检（分别为7.2%、6.5%；3.0%、2.4%；P均<0.001）。这和本研究结论一致，本研究中CINⅡ⁺即刻漏检者均为HR-HPV阳性，且随访1年 HR-HPV阴性者均未新增CINⅡ⁺病变。由此可见，对于TCT为ASC-US或LSIL且HR-HPV阴性者，进行活检的临床价值较低，更适合随访观察；但是对于筛查结果异常但正常阴道镜所见的高风险女性群体（如TCT为ASCUS或LSIL且HR-HPV阳性，TCT≥ASC-H或HSIL），建议行活检加ECC，可有效降低阴道镜检查CINⅡ⁺病变的假阴性率，从而提高检查的准确性。这为优化子宫颈癌筛查策略进一步提供了重要的临床依据。这些措施与ASCCP 2023年指南中对TCT异常女性的关注一致，该指南建议对TCT为NILM但HR-HPV阳性，或TCT ASCUS或LSIL且HR-HPV阴性的女性进行随访^{［ 15 ］} 。本研究结果同样也证实了使用HR-HPV对ASCUS或LSIL进行分层的必要性，TCT为ASCUS或LSIL者合并HR-HPV感染者较HR-HPV阴性者CINⅡ⁺患病风险更高（P=0.016）。

四、正常阴道镜所见者其他漏诊相关因素探讨

临床实施过程中阴道镜检查对HSIL检出的敏感度受多种因素影响。研究指出阴道镜下活检诊断为CINⅠ的女性中，CINⅡ ⁺的误检率为19%~55% ^{［ 5 ， 16 ］} ，甚至CINⅡ ⁺的假阴性率可高达40%~45% ^{［ 17 ］} 。导致阴道镜检查结果假阴性的可能原因包括病灶较小、病变上皮较薄、核密度较低和（或）较薄上皮周围无明显边界以及转化区类型 ^{［ 4 ］} 。其中局灶性CINⅡ由于病变范围较小，游离的小块CINⅡ病灶在子宫颈表面上散在分布，缺乏典型的阴道镜特征，因此在常规阴道镜检查中难以区分。为了提高这些微小病变的检测准确性，进行连续多次阴道镜检查可以有助于弥补阴道镜的漏检情况。本研究中连续两次阴道镜检查共新检出CINⅡ ⁺病变22例，占正常阴道镜所见者中CINⅡ ⁺总检出率的61.11%（22/36），提示连续的阴道镜随访有助于降低HSIL的漏检率。

最近的研究表明，p16/细胞增殖相关核抗原（cell proliferation associated nuclear antigen，Ki-67）双染色法可能有助于识别TCT为LSIL但潜在为HSIL的病例，有望进一步降低这部分患者的漏检率 ^{［ 18 , 19 ］} 。p16/Ki-67双染色法在检测CINⅡ ⁺和CINⅢ ⁺方面表现出高敏感度（分别为86.5%、89.5%）和良好特异性（分别为57.5%、54.0%），且长期随访显示，双染色阴性者CINⅢ ⁺风险低于4%，且5年内保持低风险水平 ^{［ 20 ］} 。WHO的子宫颈癌筛查指南现已将双染色法纳入其中，用于HPV阳性女性的分诊，且《2025年中国子宫颈癌筛查指南（二）》 ^{［ 21 ］} 同样推荐p16/Ki-67双染作为HPV初筛阳性（不分型或12种高危型阳性）女性的分流方法，若双染阳性则转诊阴道镜，阴性则建议1年后随访。因此，对正常阴道镜所见而TCT或HPV异常女性中同时行p16/Ki-67双染色检测，有望进一步降低HSIL的漏检风险并同时减少不必要的子宫颈活检，这一双重价值值得未来探索和观察。

转化区类型也是正常阴道镜所见但漏检CINⅡ ⁺病变的主要原因之一。本研究结果发现，转化区类型和子宫颈管内病变是漏检的独立影响原因，其中Ⅱ型转化区占漏检者63.89%（23/36），子宫颈管内有病变者（包括子宫颈管内以及子宫颈表面+子宫颈管内）占漏检者55.56%（20/36），但未见Ⅲ型转化区漏检，是因为该类型转化区均进行了ECC检查。由此可见，准确识别转化区在阴道镜检查中至关重要。一篇来自我国的研究报道显示，214名阴道镜检查师在20个病例中识别转化区的准确率仅为47% ^{［ 22 ］} 。另一篇来自我国的多中心回顾性研究，分析了7家医院共5 302例患者子宫颈转化区分布对阴道镜检查结果的影响，结果发现，Ⅲ型转化区检出HSIL+敏感度（58.1%）低于Ⅰ型和Ⅱ型转化区（分别为69.8%、73.2%； P<0.05），但特异度更高（96.3%），提示Ⅲ型转化区更容易漏检HSIL ^{［ 23 ］} 。Frederik等 ^{［ 24 ］} 也报告了Ⅲ型转化区中HSIL ⁺的阴道镜检出敏感度仅为67.7%，低于Ⅰ型和Ⅱ型转化区（分别为80.1%、82.4%； P<0.05）。这再次强调了提高阴道镜医生对子宫颈转化区认识的重要性，加强子宫颈管内病变的识别依然是未来需要解决的问题。

总之，阴道镜检查在识别CINⅡ ⁺方面的应用确实为子宫颈癌筛查带来了重要的进展和改善。它的定位活检功能为早期发现和治疗提供了更多可能性，减少了对正常组织的损伤，降低了患者的不必要痛苦和并发症的风险。通过本研究结果，我们认为正常阴道镜所见的妇女，如果TCT结果为低级别且HPV阴性，可在不行活检的情况下放心地采取随访观察策略；但对于TCT为ASCUS或LSIL者，应根据HPV感染情况进行分层管理，尤其合并HPV16型感染，在阴道镜检查中应重视子宫颈转化区及局灶HSIL图像特点的识别，应警惕Ⅱ型和Ⅲ型转化区对子宫颈高级别病变漏检的影响，必要时加做ECC提高CINⅡ ⁺的检出率。这种策略有助于最大化筛查益处并最小化潜在风险，使子宫颈癌做到精准筛查，减少不必要的治疗和干预，早发现、早诊断、早治疗子宫颈癌前病变。

但是本研究具有一定的局限性。首先，本研究在单一医疗中心开展，样本无法完全代表不同地区或人群的特征，存在选择偏倚风险。此外，本研究通过1年随访，有效评估了阴道镜拟诊为正常时近期CINⅡ ⁺漏检情况，但对CINⅡ ⁺的延迟检出病例可能存在漏检，尤其是HPV持续感染导致的进展性病变，不足以观察子宫颈病变的长期演变。在未来的研究中，我们将对这部分患者进行更长期的随访（如3~5年），以期未来提供更全面的漏检风险评估。